木落识岁秋,瓶冰知天寒。衰老,即增龄性衰老,表现为一系列难以逆转的组织器官健康水平与功能下降,导致衰老相关疾病如阿兹海默症、心血管疾病和骨关节炎等的高发。随着现代科技的发展,人们逐步意识到介入老化速度与寿命长度,或能防治老化相关疾病、达到健康与老化。科学研究人员将老化的新型研究技术与疾病模型结合,追本溯源,发现老化过程中干细胞耗竭增加、老化细胞清除率减少、细胞间通讯改变以及营养感受失调,且老化细胞表现出基因组不稳定、表观遗传修饰改变、以及端粒缩短等特征。然而,「知天命」并不等于「听天由命」。目前,科学研究人员将目光聚焦于小分子药物治疗、干细胞治疗、基因治疗、科学节食以及运动等方面,期望透过对特定组织器官或机体的衰老水平进行干预,从而促进生理上保持更年轻和更健康的状态。
① 小分子药物干预
寻找可介入老化进程以及延长健康寿命的「灵丹妙药」是老化研究的关键方面。目前最具前景的延缓老化药物主要有雷帕霉素、二甲双胍、亚精胺、NAD+(烟碱醯胺腺嘌呤二核苷酸)补充剂、Senolytics类药物等。这类药物通常在模式动物甚至是人体内表现出明显的延缓老化效果,且副作用低,安全性好,是延缓老化药物界的「扛把子」。
以mTOR抑制剂雷帕霉素为例,早在2009年便被证明能够延长老年小鼠的寿命,不同的研究显示其除了能延缓衰老,还能提高健康寿命,对衰老相关疾病如改善认知水平,预防癌症都有「奇效」。雷帕霉素目前已通过FDA批准并使用于临床治疗。
二甲双胍在线虫和小鼠中已发现具有延长寿命的作用,而在人体中,一项Cardiff大学回顾性研究报道二甲双胍治疗的II型糖尿病患者的中位数生存时间比非患者更长。 2015年,美国FDA也女士催情药 延时喷雾剂 性用品周边 治疗性冷感 淫荡春药水 男士催情药 男士助勃药 男士持久药 补肾壮阳药 迷昏失忆型 阴茎增大丸
透过了TAME(Targeting Aging With Metformin)计画进行二甲双胍人体老化干预研究。
亚精胺水平随衰老而下降,已有研究报告饮食中补充亚精胺可延长酵母、线虫、果蝇和小鼠的寿命。 2011年,Hadassah-Hebrew大学的科学家发现亚精胺能促进人类毛发生长和上皮干细胞功能。 2019年,牛津大学Anna Simon等人发现亚精胺减慢人类B细胞老化速度。
此外,小有名气的NAD+也不甘示弱,多项小鼠的研究表明,它能够延长健康寿命,如Shin-ichiro Imai及Rafael de Cabo团队发现烟酰胺单核苷酸或烟酰胺处理小鼠能够改善小鼠健康状态。
近期的「不老药」新秀Senolytics类药物逐渐为人所知,这类药物最显著的特点就是能标靶清除老化细胞。 Senolytic药物可延缓或抑制动脉粥状硬化、糖尿病、肌肉减少症和骨关节炎等老化相关疾病。例如James L. Kirkland团队使用清除衰老细胞的药物(达沙替尼和槲皮素组合)处理小鼠,显著提高老年小鼠的身体功能且延长寿命。邓宏魁团队开发了SSK1药物,能够标靶半乳糖苷酶消除老化细胞,减轻老化小鼠的发炎反应,改善身体功能。也有不少药物公司,如Senolytic Therapeutics已进行此类药物的开发。
不仅如此,「长寿套餐」还加入了奥替普拉、维生素C、槲皮素等成员,中科院刘光慧团队研究发现这些药物能够延缓人类干细胞老化。相信未来将有更多适用于临床的延缓老化小分子药物被发掘与研究,减轻老化相关疾病患者的负担,提高生活品质。
② 干细胞治疗
老化过程也与干细胞数量和活性降低有关,而干细胞是受损组织或细胞再生潜力的来源。近年来,诱导性多能干细胞(iPSC)、间质干细胞(MSC)在再生医学和老化相关疾病介入领域中备受关注。
诱导多能干细胞原则上可以分化成各种类型的细胞,如纤维母细胞、神经细胞和血管内皮细胞等;间质干细胞也具有一定的分化能力,能分化为成骨细胞、脂肪细胞、软骨细胞、肌肉细胞等。临床上,将分化的细胞移植至发炎或不同受损部位,透过产生具有生物活性的化学因子来促进受损组织修复。
这类干细胞疗法已被证明可以治疗许多老化相关疾病。如Tom K Kuo等人利用骨髓来源的小鼠间质干细胞移植,成功挽救了实验性肝衰竭症状,促进肝脏再生,为肝脏疾病的治疗提供了一女士催情药 延时喷雾剂 性用品周边 治疗性冷感 淫荡春药水 男士催情药 男士助勃药 男士持久药 补肾壮阳药 迷昏失忆型 阴茎增大丸
种可能的替代器官移植的治疗方法。 Damian Garcia-Olmo等人利用脂肪间质干细胞移植治疗克隆氏症,研究已进入第三期临床试验,一年后追踪复健率可达50%。
2018年,中科院周琪和胡宝洋团队在帕金森氏症猴模型中进行人类胚胎干细胞来源的神经细胞移植治疗的尝试并取得了显著效果,目前已经开展首批临床研究。这些报告表明,干细胞治疗在多种组织方面具有促进再生与缓解老化相关疾病有广泛的应用前景。
③ 基因治疗
除了在干细胞层面进行老化干预外,基因治疗也是老化研究的关键一环。它可不是科幻电影中的“黑科技”,而是指利用非药物或手术手段,将基因片段导入细胞中进行疾病干预的治疗方法。传统的方法是利用重组的病毒载体进行基因导入,CRISPR/Cas9技术问世后,其成为基因治疗的强大助力。利用基因疗法能够缓解甚至逆转个体的衰老表征,从而使组织或器官「年轻化」。
早在1998年便有科学家尝试用病毒载体诱导胰岛素样生长因子IGF-1的表达,从而逆转了小鼠骨骼肌中与年龄相关的变化。经过治疗的老年小鼠的体力比对照组增强了30%。也有研究透过基因治疗增加端粒蛋白复合体TRF1表达,能有效改善老年小鼠的认知功能、肌肉能力、慢性贫血等老化相关病理特征。美国索尔克研究所的科学研究人员透过对Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4重编码因子的间歇性诱导表达,诱导细胞重编程,发现能逆转早衰症小鼠的衰老表征,并使小鼠寿命延长了30%。不仅如此,该研究所还报告透过CRISPR/Cas9基因编辑的基因治疗能够减少因LMNA基因缺陷产生的有毒蛋白Progerin,从而抑制Hutchinson-Gilford早衰症(HGPS)小鼠的早衰表型。此外,刘光慧团队首次从概念上证明了透过基因导入干细胞「年轻化」因子如DGCR8、CBX4、YAP/FOXD1、CLOCK等治疗骨关节炎的可行性,为衰老相关疾病的干预提供了全新的解决方案,在老年医学和再生医学中具有广阔的应用前景。
值得一提的是,基因编辑技术结合干细胞疗法是近年来备受瞩目的衰老干预手段。基因治疗的改造后干细胞来自于患者自身,具有避免自体免疫、安全性高的优势。干细胞与基因疗法在老化干预和再生医学领域已经取得了显著进展。例如,刘光慧等人利用抗氧化转录香港龙城中西大药房 香港龙城药房线上订购 香港龙城畅销商品 关于香港龙城大药房 香港龙城大药房独家资讯 香港龙城大药房折扣 香港龙城大药房配送方式 香港龙城大药房全部商品 香港龙城大药房必买商品 因子NRF2基因的遗传特性,采取第三代腺病毒载体HDAdV介导的基因编辑技术定向改造人类胚胎干细胞,并透过定向分化获得增强型间质干细胞。改造后的增强型干细胞在移植治疗小鼠后肢缺血中表现出更优的有效性及安全性。此外,团队也透过标靶编辑单一长寿基因FOXO3,产生了世界上首例遗传增强的人类血管细胞。这些工作为探索利用遗传增强型(干)细胞移植实现组织器官再生修复及延缓机体老化提供了可能性,为探索基因治疗介入老化相关疾病提供了重要理论基础。
④ 主动健康
主动健康是「健康老化」的向导,科学节食和适量运动是积极应对老龄化社会的「大势所趋」。科学节食(卡路里限制)是一种透过减少正常饮食量或减少食物中热量摄取的干预手段,这种方式被证明能够延长寿命,预防老化相关疾病,进而延长健康寿命。传说中的「酒足饭饱」其实并不能实现高品质的生活状态,而恰恰大量食物的冗余会加重肠胃负担,且肥胖带来的高血压和糖尿病让人苦不堪言。长达近百年的研究发现,科学节食对酵母、果蝇、线虫和哺乳动物都有一定的延缓老化效果。科学节食能调控粒线体网路、重建过氧化物酶体延长线虫寿命。节食介导表观遗传调控影响衰老,在一定程度上阻止衰老相关的DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质重塑变化。科学节食能促进表观调控因子Sirtuins家族的表现或其酵素活性进而延长寿命。近期,中科院刘光慧团队针对老化过程中组织器官的异质性和复杂性,绘制了节食条件下的大鼠高通量单细胞和单核转录组图谱,揭示了科学节食调节多组织免疫发炎的新型分子机制。
生命不息,运动不止。适量运动也是提高生活品质和延缓老化的有效方式之一。年龄增长带来的肌肉质量下降和骨质密度减少会使老年人行动不似从前便利,不同运动或练习方式则会阻止这种退化。运动带来的有利影响并不仅限于肌肉,相关研究也发现定期骑乘的人不仅力量没有丧失,身体脂肪或胆固醇水平也有所限制。且运动可良性刺激大脑海马体活动,抵抗忧郁提高记忆力,抑制脑萎缩,为预防神经退化性系统疾病带来希望。科学研究人员认同适量的运动能增加血液循环和新生血管的生成,远离静脉血栓栓塞。适量运动还会增加体脂燃烧从而提高极端环境中的耐力,且透过一系列的信号传递促进健康粒线体生成、糖脂能量代谢平衡和氧自由基清除来保护人体健康。北京大学韩敬东团队发现节食或运动干预也能透过染色质重塑蛋白Chd1抑制非编码RNA和转座子表达从而延长寿命。
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