近日，国际顶尖医学期刊《自然‧医学》（Nature Medicine）发表了一项新的研究，科研人员设计了一种靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（又称「PCSK9」）基因的「表观遗传编辑器」（以下简称「PCSK9-EE」），在基因转殖小鼠和食脂蛋白猴实验中，PCSK9-EEEE」），在基因改造小鼠和食脂蛋白猴实验中，PCSK9-EEEE」），在基因转殖小鼠和食脂蛋白
低密度脂蛋白胆固醇指数高是高血脂症的重要病理表现。该成果一经发布便引发广泛关注。描述其效果的「大幅度」「持续性」等关键字让不少网友认为PCSK9-EE有望让高血脂患者实现「终生降脂」。
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那么，PCSK9-EE降低低密度脂蛋白胆固醇的原理是什么呢？对高血脂患者来说，PCSK9-EE真能实现持久降血脂吗？对此，科技日报记者采访了相关专家。
人类健康“头号杀手”
冠心病、心肌梗塞、脑中风中等心脑血管疾病已成为人类健康的“头号杀手”，具有发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高、并发症多“四高一多”的特征。其中，低密度脂蛋白胆固醇水平升高造成的血脂异常与心脑血管疾病的发生有密切关系。
「低密度脂蛋白胆固醇俗称『坏胆固醇』。其在血管壁内沉积后，会形成脂质斑块，引发动脉粥样硬化和血管腔狭窄。动脉粥样硬化是心脑血管疾病的最大诱因之一。」中国医学科学院阜外医院心脏重症主任医师、美国约翰霍普金斯医院访问学者刘红告诉记者。
国家心血管病中心发布的《中国心血管健康与疾病报告2023》显示，在血脂异常的各种表现形式中，低密度脂蛋白胆固醇水平升高导致全球死亡和伤残寿命损失从1990年的第14位危险因子升至2019年的第8位。在我国，这趋势更为突出，由第15位危险因子升至第6位。
多位专家指出，造成低密度脂蛋白胆固醇水平升高的因素很多，不良生活方式、疾病都可能促使低密度脂蛋白胆固醇合成增加或代谢减缓。
上海中医药大学附属曙光医院心血管内科主治医师施雪斐说：「高胆固醇、高脂饮食摄取过多，运动量不足，长期大量吸烟、过量饮酒等不良生活方式是导致低密度脂蛋白胆固醇偏高的重要原因之一。这会干扰脂质代谢平衡，造成低密度脂蛋白胆固醇水平上升。此外，家族遗传、药物干扰等都可能会造成低密度脂蛋白」。
刘红补充说：「年龄增长、女性停经后雌激素下降，以及长期压力过大、睡眠不足等都可能干扰脂质代谢、导致低密度脂蛋白胆固醇水平上升。」这些因素将引发血脂异常，增加心血管疾病的发病风险。
针对PCSK9标靶设计
目前，市面上的传统降血脂药物主要是他汀类药物，适用于家族性高胆固醇血症患者、动脉粥状硬化性心血管疾病高风险族群及他汀药物不耐受患者等。 「但这些药物有明显限制。例如，部分患者治疗后低密度脂蛋白胆固醇水平仍未达标，以及可能引发肌肉疼痛、肝酵素升高等不良反应。」刘红说。
相较于传统的药物，近年来出现的一种新型药物－PCSK9抑制剂在降血脂方面展现出明显优势。 「PCSK9作为一种由肝脏合成的蛋白质，这个治疗标靶在胆固醇代谢中起到关键调控作用。PCSK9抑制剂能透过影响低密度脂蛋白胆固醇的代
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谢和清除，显著降低心血管疾病的发病风险，已经被证明是非常关键和安全的。
PSCK9-EE可藉由表观遗传修饰DNA甲基化而非直接切割DNA，沉默肝脏中PCSK9基因的表达，进而降低血液中低密度脂蛋白胆固醇浓度。
施雪斐表示，从研究结果可以看出，在基因转殖小鼠实验中，单次给予PCSK9-EE后，几乎能完全抑制小鼠血液循环中的PCSK9水平，且这种抑制效果至少可持续1年，同时降低血浆胆固醇水平；在食蟹猴实验中，单次输注优化后的PCSK9-EE新版本，低密度脂蛋白猴体内PCSK90%。
「这表明，PCSK9-EE作用持久、安全性较好且具有可逆性。」施雪斐说，PCSK9-EE在动物实验中展现出长效性，一次给药后效果能维持较长时间。同时，PCSK9-EE不改变DNA序列，避免了传统基因编辑技术因产生DNA双股断裂而导致的染色体异常等潜在基因毒性风险。此外，研究团队也透过设计表观遗传活化剂，使先前沉默的PCSK9基因重新激活，恢复血浆PCSK9水平，这是传统药物不具备的特性。
「终生降脂」言早
尽管PCSK9-EE在动物实验中展现出优异的降低低密度脂蛋白胆固醇水平的效果，但其尚未进入临床试验阶段，在人体中的疗效持久性、降血脂幅度以及安全性等方面有待进一步深入研究和验证。
针对网路上的PCSK9-EE可实现「终生降脂」这一说法，刘红表示，实现「终生降脂」有点言过其实，更为准确的说法是，PCSK9-EE在更长时间通过降低低密度脂蛋白胆固醇水平，实现持续降血脂方面取得了突破。 「此项新研究的动物实验结论是否能在人类患者身上复现，还需进一步开展临床试验验证。因此，目前PCSK9-EE的临床效益尚不明确。」她说。
「动物实验结果不能简单类推到人类。目前无法确定PCSK9-EE能否达到终生降血脂。」施雪斐表示，即使PCSK9-EE可以大幅且持续地降低低密度脂蛋白胆固醇的浓度，但其真正的适用人群也尚不明确。她解释说，从理论上讲，P
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CSK9-EE适合高胆固醇血症患者，尤其是那些对传统降血脂药物依从性差，难以坚持长期、规律服药的患者；也适用于希望透过较少给药次数达到降血脂目的的人群。不过，PCSK9-EE在完成全面临床试验，充分明确其安全性和有效性之前，还无法精准确定具体的适用人群范围。
此外，PCSK9-EE可能还有一定风险。施雪斐说：「在食蟹猴实验中，研究人员观察到食蟹猴肝酶升高的现象。虽然这种情况在短期内恢复了正常，但长期使用是否对人类肝脏等器官存在潜在损害尚不清楚。尽管目前检测到的脱靶效应未引起显著基因表达变化，但不能完全排除在长期积累或特殊情况下产生不良影响的可能性。」
施雪斐表示，这项研究标志着降血脂治疗从“长期控制”迈向“一次性治愈”，但临床转化仍需时间，在此之前需完成Ⅲ期临床试验及审批流程。因此，在为这项技术欢呼的同时，人们也需要保持理性期待。
