「我家孩子从来没使用过阿奇霉素，咋也抗药性了？」今年8月初，在福建省厦门市思明区莲前街道社区卫生服务中心，家长李华向医生表达了自己的疑惑。
在儿科门诊，儿童家长常向医师提出这个问题。事实上，不仅是儿童，很多人都被这个问题困扰。
微生物抗药性，特别是细菌的抗药性，已被世界卫生组织列为严重威胁人类安全的公共卫生问题之一。多重抗药性细菌的增加和扩散，使标准化治疗成效甚微。
「环境是抗药性基因的储存库，也是细菌抗药性传播的重要媒介。」中国科学院院士、中国科学院城市环境研究所所长朱永官在接受记者采访时表示，诸如抗生素滥用、集约化养殖以及生活污水排放等人类活动，正在加剧环境中抗药性基因的扩散与传播，进一步导致人群暴露在抗药性污染的环境中。
为解决这个迫切问题，科学家和公共卫生专家积极寻找解决方案，一场微生物界「无硝烟的战争」已然打响。
药物为什么“失效”
抗生素作为对抗细菌感染的关键武器，已挽救了数亿人的生命。然而，全球的临床医生如今正面临一个日益严峻的问题：曾经「药到病除」的药物对某些细菌开始失去效用。
「例如用于治疗支原体肺炎、百日咳等疾病的大环内酯类一线药物，治疗效果在逐年下降。」上海儿童医学中心医生张皓经过十多年的临床观察发现，相当一部分患儿应用阿奇霉素治疗后，效果走低，病程延长，且肺内病变持续发展。
导致这一系列问题的根本原因正是抗生素抗药性。抗生素抗药性，是指微生物对一种或多种原本有效的药物产生抵抗能力，即微生物对药物的敏感性降低，导致正常剂量的抗生素无法发挥应有的杀菌效果，甚至完全无效。
「如果把抗生素比喻为长矛，细菌的抗药性基因就相当于盾，能够防御抗生素的攻击。」复旦大学附属第五人民医院医院感染管理科副主任技师申春梅说，细菌对环境具有较强的适应能力，产生抗药性是其进化过程中自然选择的结果。人类社会对抗菌药物的滥用，正在加速细菌抗药性的产生，导致临床可选择的抗生素越来越少。这不仅抬高了医疗成本，也增加了病患的健康风险。
中国细菌抗药性监测网的最新报告显示，2023年上半年，抗药性菌株检出率呈上升趋势。其中，被世界卫生组织列为抗菌药物抗药性「重点病原体」的鲍曼不动杆菌，检出率更是升至78.6%—79.5%，刷新历史最高值。世界卫生组织相关数据显示，2019年，感染抗药性细菌直接造成127万人死亡，间接死亡人数达500万人；预计到2050年，每年将新增约1000万直接死亡人数，与2020年全球死于癌症的人数相当。
世界卫生组织前总干事陈冯富珍博士曾指出，
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随着多重抗药性细菌的不断增加和播散，普通感染也可能成为致命威胁。 「这并非危言耸听，当人类遭遇无药可用的困境时，即便是微不足道的伤口或是呼吸道感染，也可能带来致命后果。」她说。
自然环境成传播“中继站”
近年来，如何破解抗药性问题成为医学领域面临的重大挑战之一。相关研究围绕着抗药性分子遗传基础、转移机制等面向展开，以期深入理解微生物或细胞如何发展出抵抗能力，进而开发出新型药物、药物组合、疗法以及替代治疗手段，以应对现有药物失效的问题。
值得重视的是，即使个体从未使用过抗生素，抗药性情况也可能出现。 「抗药性的是细菌，而不是人体。」张皓进一步解释，抗药性的主体是微生物本身，换句话说，人体只是新型抗药性病菌的宿主。这意味着，抗药性的产生不仅和个体有关，更和人类群体及环境密切相关。
在个体层面，长期不当使用抗生素可导致细菌基因突变，进而产生抗药性。抗药性菌株在群体中透过接触传播，使得整个群体都面临抗药性风险。而更容易被忽略的是，环境中残留的抗药性基因，会加速抗药性菌株的产生与扩散。
2002年，朱永官在追溯土壤中的砷污染时，意外发现土壤中的动物粪便里也存在抗药性基因。在养猪场、养鸡场，为了让动物快速生长并防止其感染肠道疾病，饲料中会添加铜、锌、砷和抗生素等，这些重金属及抗生素抗药性基因会透过动物粪便排放到环境中。
「抗药性基因是遗传讯息，可以被复制。」朱永官敏锐地意识到，不同于过去研究的化学污染，由于添加抗生素导致细菌抗药性的生物污染可能是一个更严重的环境污染问题。很快，朱永官逐渐把研究重心从砷调整到抗药性基因上，当时这一领域的相关研究在国际上尚属空白。
「环境中的抗药性基因与医学中的抗药性基因一样，都是一段核苷酸序列，编码抗药性状。但这些抗药性基因可以在『人类—动物—环境』间扩散，并可能转移到病原菌中，使病原菌形成新的或多重抗药性表型，从而影响抗生素疗效和人类健康。
此前，医学领域和动物养殖业已针对抗药性基因进行大量研究。而朱永官团队所进行的研究主要关注环境中的抗药性基因，其复杂性体现在抗药性基因在环境中的持久性存留、传播和扩散等多个环节。
「过去，我们主要关注医学领域和动物养殖业抗生素的使用情况，忽略了环境中的抗生素残留问题。实际上，河流、土壤甚至饮用水中都能检测到微量抗生素，自然环境成为抗药性基因传播的’中转站’。」苏建强说，环境在细菌抗药性过程中扮演着不容忽视的角色，因此，解决药物不仅应从临床视角扩展到
追寻抗药性基因污染源头
环境中存在的抗药性基因究竟从何而来？它们又是如何传播、扩散的？揭示抗药性基因在环境中的形成与扩散机制，对于控制抗药性的蔓延至关重要。
系统回答这个科学问题，先要摸清环境中抗药性基因的「家底」。为此，朱永官团队在国内进行了一场大规模采样调查。团队先后在全国26个省份采集了152个耕地或森林的土壤样本；又前往全国17个城市的32个污水处理厂，在城市排水高峰期开展采样工作，以摸清我国水土中抗药性基因的分布。
从土壤和污水样本中精准「揪出」抗药性基因并非易事。朱永官介绍，首先，环境中有数百种甚至数千种抗药性基因，而土壤和水体中的微生物群落又极其复杂，抗药性基因存在于各种微生物体内，这使得分离和鉴定工作难度极大。其次，传统检测方法无法准确辨识低浓度或新出现的抗生素抗药性基因，限制了抗药性基因研究的深度和广度。同时，海量的数据需要强大的生物资讯工具来处理，以准确解读抗药性基因的种类、丰度和潜在传播模式。
如何对大量环境样本中众多抗药
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性基因进行快速检测，成为团队进行研究的技术困难。为此，团队建构了抗药性基因的高通量定量聚合酶链式反应（PCR）检测平台。这个平台一次运作可对300多个抗药性基因进行定量检测，大幅提升了对抗药性基因的筛检和定量分析能力。该平台借助PCR技术，能大量复制特定的DNA片段，使定量分析更快速便捷，满足科学研究的需求。
「我们发现，有128种抗生素抗药性基因在超过80%的样本中存在。」朱永官介绍。
检测平台的搭建使朱永官团队在调查中快速取得进展：一是发现了人类活动与环境中的抗生素残存之间存在明显的正相关关系，在受人类扰动较大的耕地土壤中，抗生素耐药基因检出数量及丰度都显著高于森林土壤，同时，中东部人口密集区中检测到的耐药基因高于人口稀疏环境；二层是基本锁定在人口中的主要地区。
「我们随意丢弃的一粒药片，或人类或动物服用抗生素后排出的抗性微生物，都会随着废弃物进入环境。」朱永官解释道，透过微生物循环系统，抗药性基因从点源扩展到整个生态系统，使人群暴露在抗药性污染的环境中。
在这次情况下摸中，科学研究人员首次获得了20种我国环境中普遍存在的抗药性基因。这对理解抗药性基因的传播路径及潜在风险至关重要。
