通过添加一种简单的食品添加剂，研究人员现在可以大规模生产统一的脑类器官，克服了多年的规模化挑战。 这种可扩展的系统有望加速药物安全性和脑部疾病研究的发现。
近十年来，斯坦福脑类器官发生专案一直在重新定义科学家研究人类大脑的方式。 该专案不再依赖人类或动物的完整脑组织，而是使用干细胞在实验室中培育三维类脑结构。 这些被称为人类神经类器官和组装体的微小模型，使科学家能够以全新方式探索大脑的发育和功能。
该计划于2018年作为斯坦福大学吴蔡神经科学研究所「神经科学大创意」计划的一部分启动，汇集了来自神经科学、化学、工程学和其他学科的专家。 他们共同研究与疼痛相关的神经回路、与神经发育障碍相关的基因以及研究脑连接的新方法。
在整个项目进程中，一个挑战一直存在：扩大生产规模。 为了深入了解大脑发育、研究发育障碍或测试潜在疗法，研究人员需要生产大小和形状统一的数千个类器官。 然而，这些精细的结构往往粘在一起，使得难以培养大量一致的批次。
由吴蔡神经科学附属机构、精神病学和行为科学甘迺思· T·诺里斯教授塞尔吉乌·帕斯卡和工程学里基/尼尔森教授萨拉·海尔斯霍恩领导的一个团队最近发现了一个出乎意料的简单解决方案。 正如《自然生物医学工程》杂志报导的那样，防止类器官聚集的关键是一种广泛使用的食品添加剂——黄原胶。
“我们现在可以轻松制造10,000个，”斯坦福脑类器官发生专案的邦妮·乌滕格苏和家族主任帕斯卡说。 该计划致力于使其技术广泛可用，他们已经分享了这种方法，以便其他人可以利用它。 “这与我们所有方法一样，是开放且免费获取的。 已经有众多实验室实施了这项技术。 “
数量如此之少，你可以为它们命名
这种生产水准曾经是难以想像的。 大约十二年前，帕斯卡刚刚开发出一种将干细胞转化为三维组织的方法，这些组织后来被称为区域化神经类器官。 当时，他只能制作几个。
“在早期，我有八九个，我给它们都以神话生物命名，”帕斯卡说。
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但帕斯卡的目标要大得多：揭示发育中的大脑如何在自闭症或蒂莫西综合征等情况下出现异常，以及探索药物如何影响这种发育。 “我们需要生产数千个类器官，它们都应该是一样的，”他说。
他还意识到，成功需要一支由各种专家组成的多元化团队。 我想，’这是一个新兴领域，我们将面临许多问题，我们将面对和解决这些问题的方式是实施创新技术，’“帕斯卡说。
为了实现这一愿景，帕斯卡与吴蔡神经科学附属机构、神经科学家和生物工程师卡尔·戴塞尔罗斯合作，组建了一个跨学科小组，该小组在吴蔡神经科学“神经科学大创意”拨款的支援下正式启动了斯坦福脑类器官发生专案。
不粘解决方案
粘性问题很快出现。 类器官融合在一起，导致不同形状和大小的类器官数量减少。
“实验室里的人总是说，’我制作了一百个类器官，但最终只得到二十个，’”帕斯卡说。
这既是祝福也是诅咒。 一方面，它表明研究人员可以将两种不同类型的类器官粘在一起——比如微小的小脑和脊髓——以研究更复杂脑结构的发育。 事实上，这些组装体现在是帕斯卡及其同事工作的关键部分。
另一方面，团队仍然需要能够创建大量类器官，以便他们能够收集关于大脑发育的精确数据，筛查药物对生长缺陷的影响，或在规模上执行任何数量的其他专案。
一种可能性是在单独的培养皿中培育每个类器官，但这样做通常效率低下。 相反，实验室需要一种方法在批量培养时保持类器官分离，因此帕斯卡与斯坦福脑类器官发生专案合作者、材料工程师海尔斯霍恩合作，尝试了一些选项。
该团队最终研究了23种不同材料，目的是使他们的方法易于他人采用。
“我们选择了已经被认为生物相容且相对经济和易于使用的材料，这样我们的方法可以很容易被其他科学家采用，”海尔斯霍恩说。
为了测试每一种材料，他们首先在营养丰富的液体中培养类器官六天，然后添加一种测试材料。 再过25天后，团队只需计算剩余的类器官数量。
即使少量的黄原胶也能防止类器官融合在一起，并且对类器官发育没有任何副作用。 这意味着研究人员可以在不偏倚实验结果的情况下保持类器官分离。
终于实现规模化
为了展示该技术的潜力，团队使用它解决了一个现实问题：医生通常不愿意向孕妇和婴儿开可能有益的药物，因为他们不知道这些药物是否会损害发育中的大脑。 （尽管FDA批准的药物经过广泛测试，但伦理问题意味着它们通常不会在孕妇或婴儿身上进行测试。 ）
为了展示类器官如何解决这个问题，共同第一作者、当时在帕斯卡实验室工作的访问研究员奈良崎元太首先批量培养了2,400个类器官。 然后，奈良崎向每个批次添加298种FDA批准药物中的一种，以查看是否有任何药物可能导致生长缺陷。 与帕斯卡实验室的共同第一作者三浦优纪密切合作，奈良崎表明，包括用于治疗乳腺癌的一种药物在内的几种药物抑制了类器官的生长，这表明它们可能对大脑发育有害。
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帕斯卡说，这个实验表明研究人员可以发现潜在的副作用——而且效率非常高：「一位实验人员自己生产了数千个皮质类器官，并测试了近300种药物。 “
帕斯卡和他的斯坦福脑类器官发生专案同事现在希望利用他们的技术在自闭症、癫痫和精神分裂症等多种神经精神疾病方面取得进展。 “解决这些疾病确实很重要，但如果不扩大规模，就无法取得进展，”帕斯卡说。 “这就是目前的目标。”
