充血性疾病是全球麻风病和死亡的主要原因，是大血管和微血管病理的共同研究领域。目前针对大血管疾病的治疗方案包括综合手术、血管移植、血管内介入治疗、可吸收栓塞和血管张力调整等。然而，针对微血管的有效治疗方法却寥寥无几。随着手术需求的增加，开发新的促血管生成治疗策略以促进微血管再生和伤口修复显得尤为重要。由于存在多种外分泌诱导的细胞间通讯机制及其非免疫排斥效应，生物相容性再生医学领域涌现出许多新的研究方向。
2 外分泌体：调节因子的数量
外分泌体是一种具有分泌能力的细胞，其年龄在40至200年之间。其生物学发育过程始于中腔体（MVB）的形成，并由此释放物质。根据国际细胞外囊泡学会（ISEV）的指南，研究内容包括外分泌体中特定蛋白标签（如CD81、CD9、TSG101）的表达，以及DNA、miRNA、mRNA、lncRNA等物质的表达，并探讨其与膜受体和细胞相互作用的生物学功能。
3.血管生成和伤口修复
血管生成是血管系统生长的过程，是血管出芽或插入的实际表现。在持续刺激下，真皮内细胞发生运动、增殖、转化和高度可塑性，形成新的血管网络。基质金属蛋白酶（MMPs）穿过细胞外基质（ECM）促进内皮细胞转化。血管生成由VEGF、PDGF、TGF-β、FGF、ANG、TIE、HIF、NOTCH、WNT等分子通路介导，直接影响伤口愈合过程。在糖尿病慢性伤口、微血管功能障碍、营养和运输受损以及伤口损伤等病理条件下，血管生成会受到抑制。
4 干细胞和外分泌系统
4.1 胚胎干细胞（ESCs）
胚胎干细胞来源于体内分泌，Nrf2通路可拮抗内部皮肤细胞的退化，并在慢性溃疡的治疗中发挥显著作用。特定的miRNA可通过TGF-β受体加速皮肤愈合，但其应用仍存在伦理争议。
4.2 诱导多能干细胞（iPSCs）
诱导多能干细胞（iPSCs）及其外分泌血管（iPSC-Exo）在后肢血液模型中刺激血管生成以及发挥miR-199b-5p介导的作用方面具有重要意义。在小型老年大鼠主动脉环模型中，iPSC-Exo可诱导形成具有功能性外分泌体的可塑性模型。与自体iPSC-Exo相比，异体治疗装置显著提高了毛细血管密度。
4.3 间充质干细胞（MSCs）
间充质干细胞（MSCs）可通过多种机制促进血管再生，其外分泌体（MSC-Exo）保留了母细胞的功能特性。AKT/mTOR信号通路通过外分泌间质组织（BMSC-Exo）增强血管生成能力，而外分泌脂肪组织干细胞（ASC-Exo）则调节糖尿病伤口模型中的血管生成。MALAT1-miR-124-Wnt/β-catenin轴显著促进伤口愈合。
5. 成熟细胞和外分泌体
5.1 皮内细胞（ECs）
源自外分泌体的内皮细胞（EC-Exo）通过抑制Notch信号的DLL4，诱导顶端细胞表型。VEGF、TGFβ和miR-126等物质通过EC-Exo促进血管再生。
5.2 周细胞（PCs）
周细胞胞外体（PC-Exo）在高糖环境下通过 circEhmt1 通路，调节皮肤细胞内部功能。在主动脉环模型中，可见 PC-Exo 可促进微血管的生长，但其细胞来源难以确定，因此难以用于临床应用。
5.3 巨形细胞（Mφs）
M2型巨细胞胞外体（Mφ-Exo）通过miR-155-5p和miR-221-5p途径抑制E2F2表达，促进真皮内细胞转化和血管生成。注射M2型巨细胞胞外体后，可观察到血管生成、胶原蛋白积累和上皮再生增强。
6. 无细胞起源的外分泌体
血小板的起源、AKT 和 ERK 通过外分泌体促进代偿性血管生成，miR-126 和 VEGF 等促进血管生成，是现有伤口修复过程中的关键作用。
7. 用于临床前研究的再生血管生成
7.1 外分泌物凝固剂 香港龙城大学所有产品 香港龙城大学必 买产品
水凝固剂生物材料能够被人体有效释放。胶原蛋白、透明胶、富含VEGF、FGF2和其他生长因子的纤维蛋白等基质材料，在水凝固治疗慢性伤口的过程中展现出显著疗效。热敏性、光敏性或pH反应型水凝固剂能够提供更精细的放热释放曲线，从而更好地控制伤口微环境。
3.2 生物工程系统
研究重点在于如何通过直接（生化修饰）或间接（母细胞储存）方法对细胞外分泌系统进行调控。MSC-Exo在促进血管生成因子（ANGPT1、KDR、VEGF）和抑制抗血管生成因子（VASH1）方面的治疗效果显著增强。ASC-Exo糖尿病创面模型现已建立，并显示出优异的治疗效果。
8. 未来展望：外分泌体的微穿刺
微穿刺（MP）技术通过60μm的针头机械性地破坏血管基底膜，从而快速诱导体内微血管生成。MP诱导的血管生成过程涉及内皮细胞（CD31+）和M1/M2型巨细胞（CD86+/CD163+）的浸润，并伴有VEGFR-2、Tie-2、Notch1等信号的表达。为了开发一种能够提供多效性血管生成促进外分泌系统的新方法，未来有望实现MP诱导的血管生成过程，使其能够通过体内外分泌系统或皮肤细胞，并最终浸润到血管再生和免疫细胞中。
9 结论
外分泌再生治疗的优势包括免疫原性低、生物相容性高和剂量低。脂质分子层相当安全，能够穿过血液循环，真正渗透到深层组织。然而，研究表明，ADSC、EPC 和 M2 巨细胞的分泌具有最显著的血管生成作用。材料科学开发了水凝固和胶状递送系统，该系统在整个细胞外分泌过程中发挥着关键作用。
已完成多项临床试验，但在总共60项外分泌、生理和血管功能障碍测试中，仅完成了15项，而关于血管再生的测试仅有3项。因此，亟需深入了解外分泌体的作用机制，未来需要规范生产流程，探索信息路径，并同步开发符合GMP标准的外分泌体治疗方案。
