目的 抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（AAV）是一种系统性自身免疫性疾病，感染可触发其复发。 牙科感染较为常见且与全身炎症相关，可能在AAV复发中起作用，但其影响尚不明确。 本研究旨在评估严重牙科感染与AAV患者早期复发之间的关联。
方法 本回顾性伫列研究纳入了2011年1月至2022年7月期间新诊断为AAV的患者。 需要拔牙的严重牙科感染患者被归入牙科感染组，其余患者被分配至对照组。 主要结局定义为治疗开始后1年内发生血管炎复发或全因死亡。 使用Cox比例风险模型估计调整后的风险比（aHRs）和95%置信区间（CIs）。
结果 共纳入93名患者，中位年龄为74岁。 本伫列中41名患者（44.1%）患有严重牙科感染。 在1年的随访期间，13名患者出现复发，2名患者死亡，导致复合事件发生率为每100人年20.9例。 牙科感染与复合结局独立相关（aHR，3.78（95% CI 1.13至12.66）;p=0.031）。 探索性分析表明，在患有牙科感染的患者中，无论是否进行拔牙，复合结局发生率相似。
结论 严重牙科感染与AAV患者早期复发或死亡风险增加相关。 这些发现强调了在AAV管理中早期牙科评估的重要性。
本主题已知资讯
- 牙科感染已与贝赫切特病和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的疾病活动度增加相关。
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- 在新诊断抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（AAV）患者的回顾性伫列中，近一半患者患有需要拔牙的牙科感染。
- 严重牙科感染与AAV患者治疗开始后1年内的复发或全因死亡独立相关。
本研究对研究、实践或政策的潜在影响
- 这些发现支援在AAV治疗第一年进行常规牙科评估的重要性。
- 包括口腔微生物组分析和标准化牙科评估在内的进一步前瞻性研究可能有助于阐明这些关联。
引言
抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是一种主要影响小至中等血管的系统性自身免疫性疾病，可导致肺、肾和神经系统等多个器官受损。 AAV的主要亚型包括显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性多血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。 虽然使用糖皮质激素（GC）和免疫抑制剂（如环磷醯胺或利妥昔单抗[RTX]）的缓解诱导治疗可使大多数患者达到缓解，但在缓解维持治疗期间，复发仍是重要的临床挑战。 在利妥昔单抗维持治疗中（随访：294.5患者年），报告的复发率为24%（每100患者年10.2例）。 另一项系统综述报告，在接受环磷醯胺诱导治疗的AAV患者中，1年和5年的累积复发率分别为12%和47%。 识别复发的危险因素对于改善AAV患者的长期预后至关重要。
已识别出多种复发危险因素，包括PR3-ANCA阳性、器官受累和诱导治疗方案类型。 感染也是重要诱因，严重感染与较高的复发率相关（HR 4.68）。 虽然本研究中肺炎是最常报告的感染（81.4%），但牙科感染（DIs）在此背景下的研究尚不充分。
牙科感染（如龋齿和牙周炎）很常见。 特别是牙周炎，与糖尿病、心血管疾病和自身免疫性疾病等慢性炎症和血栓形成状况相关。 据报导，与对照组相比，类风湿关节炎、炎症性肠病和银屑病等自身免疫性疾病患者的根尖周炎患病率显著更高。 最近的流行病学研究表明，牙周炎患者更易患系统性炎症性疾病。 例如，英国一项针对6万余名牙周炎患者的回顾性伫列研究，随访约3.4年，报告这些患者患自身免疫疾病的风险增加（HR 1.33）。 此外，多项研究表明，牙周炎症可能刺激ANCA的产生。 这些发现表明，慢性牙科感染可能通过牙周炎引起的ANCA水准升高，增加系统性炎症负担并促进自身免疫病理进展。 然而，在AAV患者中，牙科感染与复发等临床结局之间的关联尚未明确。
我们假设患有牙科感染的患者会更早出现AAV复发。 因此，我们进行了一项回顾性伫列研究，以检验严重牙科感染与缓解诱导治疗后AAV复发之间的关联。
方法
研究人群和数据收集
本单中心回顾性伫列研究纳入了2011年1月至2022年7月期间在冈山大学医院接受牙科评估的新诊断AAV患者。 AAV（包括MPA、GPA、EGPA和未分类血管炎）的诊断采用欧洲药品管理局原发性系统性血管炎诊断演算法。 我们通过根据2022年美国风湿病学会（ACR）/欧洲风湿病联盟（EULAR）AAV分类标准重新分类和重新分析数据进行了敏感性分析。 我们排除了诱导治疗后未能达到完全缓解且在住院期间未接受牙科评估的患者。 完全缓解定义为无活动性血管炎的临床体征和症状，伯明罕血管炎活动评分（BVAS）为0。 复发定义为归因于活动性血管炎的临床症状复发，BVAS相应增加1分或以上，或由主治医师酌情加强治疗。
两名独立评审员（SN和KM）（均不担任患者的主治医师）审查并从医疗记录中提取数据，包括牙科评估时的年龄、性别、AAV亚型、体重指数（BMI）、吸烟史、合并症（包括恶性肿瘤、高血压和血脂异常），以及诊断时的实验室检查结果（血清肌酐、C反应蛋白和ANCA状态）。 我们还获取了关于器官受累、血管炎活动度（诊断时BVAS）、初始每日泼尼松龙剂量及其按体重计算的剂量，以及缓解诱导治疗方案（环磷醯胺或RTX）的额外资讯。 归因于活动性血管炎的肾脏受累定义为血清肌酐水准升高、血尿、蛋白尿、红细胞管型和/或肾活检显示寡免疫性肾小球肾炎的组织病理学证据。 肺部受累定义为存在与肺泡出血、间质性肺病或肺结节一致的影像学异常，有或无伴随呼吸症状。 任何分歧或异议均通过与第三位评审员（TK）协商解决，以尽量减少感染与真实复发之间的误分类。
暴露和结局
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所有患者均咨询牙医以确定牙科感染是否需要拔牙。 需要拔牙的严重牙科感染患者被归类为DI组，而所有其他患者（包括不需要拔牙的轻度牙科感染患者）被纳入对照组。 主要结局是诱导治疗开始后1年内首先发生的血管炎复发或全因死亡的复合结局。 我们将死亡视为复合结局的一部分，而非竞争风险，因为在1年随访期间仅记录了两例死亡。 复发定义为BVAS增加超过1点的血管炎发作。
次要结局是根据不良事件通用术语标准5.0版（CTCAE V.5.0）定义的1年内严重不良事件的发生率。 严重不良事件包括需要住院或静脉使用抗生素的感染、恶性肿瘤、心血管和脑血管事件、输液反应以及其他需要住院的不良事件。
统计分析
连续变数总结为中位数和四分位距（IQR），分类变数表示为频数和百分比。 结局以比例和每100人年（PY）的发病率（IRs）报告。 在以下最早事件时对患者进行审查：缓解诱导治疗后1年、研究结束（2022年7月31日）、其他原因死亡，或研究期间失访。
我们使用Kaplan-Meier分析估计感兴趣的事件发生时间结局。 使用log-rank检验评估生存曲线之间的差异。 使用多变数Cox比例风险模型评估牙科感染与无复发生存期之间的关联。 在模型1中，针对年龄和性别进行调整; 模型2针对年龄和初始泼尼松龙剂量进行调整; 模型3针对年龄和肾脏受累进行调整; 模型4针对ANCA亚型（参考：ANCA阴性）进行调整; 模型5针对ANCA亚型和基线BVAS进行调整; 模型6针对AAV亚型（参考：其他）进行调整; 模型7针对AAV亚型和基线BVAS进行调整。 我们使用Schoenfeld残差评估应用于主要结局的所有模型中的比例风险假设，所有模型均满足该假设。
我们还进行了探索性亚组分析，以检查牙科感染与复发之间的关联是否因基线特征而异。 亚组基于ANCA亚型（蛋白酶3：PR3 vs 髓过氧化物酶：MPO）、AAV分类（MPA vs GPA）、肾脏或肺部受累以及牙科感染患者是否进行拔牙来定义。 通过Kaplan-Meier曲线在亚组间可视化无复发生存期。
对于敏感性分析，我们（1）使用2022年ACR/EULAR AAV标准重新分类诊断，并重复多变数Cox比例风险模型; （2）在排除EGPA后重复主要分析; （3）进行仅分析复发的分析，其中排除与血管炎无关的死亡风险集，而归因于血管炎复发的死亡被计为复发事件。
作为针对每变数事件数（EPV）有限的额外分析，我们还使用10折交叉验证执行Lasso Cox以选择λ，将协变数集作为候选预测因数（年龄、性别、AAV亚型、ANCA阳性、基线BVAS、初始泼尼松龙剂量、肾脏受累、肺部受累、BMI）和牙科感染。 最初，未强制任何协变数; 随后，将牙科感染强制作为无惩罚项。 我们报告惩罚HR、选择后无惩罚Cox HR（95% CIs）、非零系数和EPV。 交叉验证偏差曲线和系数路径在在线补充材料中显示。
未进行正式的样本量计算。 多变数模型中包含的变数均无缺失数据; 因此，无需进行插补。 本研究纳入了研究期间所有符合条件的患者。 所有HR均报告95% CIs。 统计显著性定义为p<0.05。 所有统计分析均使用Stata软体V.19.5（StataCorp）进行。
