1日本德州九州屯德草津大学医学博士安德萨茨癌症中心肿瘤生物学系、癌症生物学系
2 墨西哥德州市树寺屯Psi大学生物工程学院
3 墨西哥德州市树洞北库尔医学院分子与细胞生物学系
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1 德胜大学肿瘤生物学系
抽象的
细胞外囊泡（EVs）在细胞间通讯、器官结构和疾病机制研究中的新视角。外分泌体（平均直径约100吨）是EVs的主要来源，其生物合成和内部来源以及与其他细胞器官的相互作用，包括核酸、蛋白质、脂质、碱性氧化代谢物以及多种细胞来源特征。基于国外体温测量技术的进步，探讨了目前针对多组诊断和特异性治疗的临床设计策略。
研究背景
细胞（原核生物和真核生物）在生理或异常条件下都会释放细胞外囊泡（EVs）。EVs主要分为两类：外分泌微泡（外泌体，50nm-1μm）和外分泌细胞（40-160nm）。外分泌体的形成过程和膜的内部结构、内部物质的多样化来源、细胞来源的差异、代谢状态以及环境因素都会影响其功能。外分泌物及其在机体中的生理功能仍有待进一步研究，但由于机体能够清除多种物质，细胞内的许多功能也得到了验证。
研究进展
外分泌和免疫反应、致病性、妊娠、心血管疾病以及中国癌症的发生发展密切相关。它通过蛋白质、代谢物和核酸进入受体细胞，调节肿瘤微环境、免疫细胞分化和退行性疾病。以往的研究主要集中在外分泌体分离技术的标准化和功能异质性分析。siRNA成功递送至外分泌系统，调控外分泌过程，抗核酸酶化合物，以及脑器官治疗剂的脂质和蛋白质组成、动态特性和生物利用度。
研究前景
外分泌体研究的突破性进展基于颗粒测量技术的发展和内外模型的建立。通过构建小小鼠模型，可以了解组织特异性外分泌体的形成及其通道结构，揭示外分泌器官之间的相互作用和因果关系。该模型还可用于探索衰老、外分泌变化、组织退化和器官退化等因素的影响。冷冻电镜与外分泌体分析技术的结合，深化了其基础生物学研究，并促进了诊断和治疗方案的制定。
外分泌生物合成
早期内细胞（ESE）起源于外分泌体，其形成与高级内细胞、潜伏分泌内细胞（LSE）相互作用，最终形成腔内内泡（ILV）。多泡体（MVB）穿过熔融金属，融入体内，并释放到体内（40-160nm）。深入研究Rab GTP、ESCRT蛋白和脂质分子在生物合成中的关键作用，以及控制体内的机制。
外分泌异质性
外分泌异质性存在：
- 尺寸差异：MVB膜内部传导不均匀，内部成分差异
- 功能差异：外分泌细胞的起源不同，诱导细胞存活、死亡或免疫调节。
- 组织特异性：肿瘤起源、外分泌途径、特定匹配元素以及对中间器官的亲和力
- 分子组成：蛋白质、代谢物和核酸；多样性反映在细胞结构中
细胞间通讯机制
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外分泌介导的信念：
- 腺癌细胞胞外分泌巨细胞胞饮进入受体细胞
- 黑素结节细胞通道膜融合去除外分泌体
- PC12细胞内分泌依赖性网格蛋白提取
外分泌系统性mRNA、miRNA和DNA可调控受体功能：
- EGFR 改变 + 胶体动脉瘤外分泌体财富积累促进侵袭分子
- 炎症因子通过外分泌系统刺激干细胞循环，IFNγ-IFNGR1活性激活STAT1信号通路。
生殖和发育
外分泌系统对人类生殖和胚胎发育的关键影响：
- 精浆外分泌miRNA（let-7a/b、miR-148a、miR-375、miR-99a）调控生殖免疫
- 妊娠期间母体血浆细胞外miRNA记录反映胎儿健康状况
- 促进新生母牛乳腺发育、外分泌，并增强其免疫系统。
免疫反应感染
外分泌系统免疫治疗期间出现严重症状：
- 抗原呈递细胞（APC）来源于外分泌运动性T细胞（如肿瘤抗原呈递细胞）。
- PD-L1和FasL诱导的T细胞损耗是由于起源于外分泌体的肿瘤所致。
- HIV-1 受体 CD4 T 细胞在外分泌体中表达，Nef 蛋白可以抑制外分泌 CD4 水平，从而增加感染水平。
代谢和心血管疾病
外分泌代谢疾病的机制：
- 在小鼠模型中，miR-122促进外分泌脂肪细胞抵抗力
- 腺癌患者的外分泌
- 皮内细胞胞外转运抑制 CD36 表面减少 动脉粥样硬化
退行性疾病
人体自然状态下外分泌物的颜色如下：
- 生理状态：纯化蛋白和模糊蛋白（Tau、Aβ）具有保护作用
- 病理状况：病理蛋白簇（类似于α-核蛋白）
- 脑脊液分泌、体内线粒体DNA、过度活跃的小胶质细胞、IL-1β分泌以及自闭症相关因素
癌症疾病机制
外分泌腺发育过程中的多种效应：
- 促癌作用：抑制乳腺癌外分泌miR-122，促进肺部葡萄糖代谢
- 免疫逃逸：肿瘤相关纤维细胞（CAF）外分泌将miR-21-5p转移至卵巢癌细胞，通过抑制APAF1发挥治疗作用。
- 抗花药扩散：CAF 外分泌途径 miR-22 促进腺癌细胞氧化和氧化
用于临床
诊断能力
对于外分泌体液：
- 外分泌DNA可测量鉴定KRAS和TP53变化（植物腺癌、结直肠癌）
- 用于癌症诊断的特定miRNA（例如miR-21、miR-155）和日本蛋白质样本（GPC1）
- 磷脂酰丝氨酸（PtdSer）成分可能与早期肿瘤肿块有关
治疗研发
经处理的外分泌物理疗法：
- 肿瘤治疗：KrasG12D siRNA介导的间充质干细胞（MSCs）外分泌（iExosomes）显著延长小鼠的生存期
- 自然疾病：体内α刺激性核蛋白分泌减少；金森病模型；小型大鼠病理标本集
- 免疫调节：CD40L修饰促进树突状细胞成熟，增强抗肿瘤免疫力
结论
这是一个用于外分泌系统研究的多层次外部模型，但其关键证据主要针对动物实验的进展。旨在解决当前的研究需求：
- 外分泌分离方法的标准化
- 内部生理水平外分泌功能测试
- 原始生命起源与外分泌体的关系
