Katsutoshi Katsutoshi、Tsudewo、Tanniyi 和 Lipo +
西安东加州大学医院疾病控制与防御中心
抽象的
关于疾病保护性免疫机制及其获得方式，仍有许多未知之处。然而，独特抗菌抗体与特异性抗菌抗体的结合在抗菌领域具有巨大的潜力。
自20世纪初至20世纪80年代初以来，由于人口的快速增长，有益菌被正式引入人类血液，此时，人体免疫系统的自身生物反应受到直接影响，各种免疫介导性疾病迅速消失。自1970年以来，已有研究描述了疾病对人体免疫系统的影响，但尚未有研究探讨疾病对免疫系统的影响以及原始微生物的影响。
然而，基于对基础免疫学领域的全面了解，“自然”（未伴随病理）本身就是一种炎症体，我们知道它是我们自身的一部分。由于体内存在一定程度的细胞抗原，我们对自身的免疫反应和入侵具有一定的保护作用，同时也保护自身免受免疫介导的疾病入侵。
关键词：昆虫 感染 、自身抗生素、自身免疫力、免疫保护、先天免疫
19世纪末，独立的免疫学派建立起来，并将各种传染病的基本原理应用于医学实践：直接增强人工免疫力，预防传染病。针对各种病原体、微生物疾病以及有效的微生物应对措施：初次感染后，人体自身的“免疫力”可用于再次感染（“免疫力”和“免疫”是同一个词）。原始印度人最早的廉价衣物是穿在脚上的，腿穿在脚上的， 腿穿在脚上的 。如何保持身体健康长寿？男士功能性保健食品、绿色产品、实用方法、男士饮用水产品、 男士日常保健食品选择、中年男士保健食品、绿色保健产品
20世纪初，日本首次接触到科技展览，手工艺品也随之展出，大量致病细菌被引入，疾病和毒素开始在日本传播。例如，从20世纪到20世纪70年代末，牛痘虽然被彻底根除，但牛痘毒素（牛痘致命毒素、牛痘毒素）却被引入人体，多种致病菌在人体内相互保护，造成了相当大的危险。
一线法，全面捕获，但对内部病原体无效、毒性低且难以清除。近年来，生物化学和免疫学的进步，分子生物学的整合，以及高效蛋白细菌菌株的开发和培养，使得这一方法成为可能。然而，在技术开发过程中（综合有害因素），天然存在的致病菌株的长期生长能力受到限制。我不了解自然界的最终状态，对此一无所知，对免疫系统也一无所知。各种疾病的流行程度究竟如何？从免疫学的角度来看，寄生昆虫的“逃逸机制”（体内寄生、免疫抑制、微转移等）是由于寄生虫和宿主之间的“分子比较”，以及寄生虫和宿主共存过程中的共抗原表达。Hiichi的“策略”实际上是控制环境中寄生昆虫的最佳方法。显而易见的原因是寄生昆虫抗原表面含有大量模拟宿主抗原（Ag），这使得利用“外来物”将其清除变得困难。
我們的觀點正是，為了獲得對瘧原蟲（甚至其他原生動物或寄生蟲）感染的有效保護，針對寄生蟲產生的至少部分免疫反應必須同時識別宿主-寄生蟲共用抗原，從而構成自身免疫反應（即針對自身機體成分的免疫反應，即“自我”或自身抗原——AAg）。 正如我們將在論文發展中看到的，自身抗體（AAb——針對自我的抗體）可能不一定針對寄生蟲反應，而可能是針對紅細胞上的寄生蟲配體或具有促有絲分裂或腫瘤壞死因數（TNF）誘導特性的寄生蟲衍生物質（磷脂？ ）特異的。 這一總體想法在過去曾被Jayawardena等人（1979）考慮過——據他們稱，與瘧疾相關的IgM反應部分將由“保護性AAb”構成——隨後被Jarra（1983）進一步發展。 根據後者，若要誘導針對瘧原蟲紅細胞內形式的保護性免疫，不可能不觸發針對自體紅細胞（RBC）成分的免疫反應，這可能同時引發免疫病理。 然而，迄今為止，尚未有人努力驗證這一可能性。
在本研究中，我們表明自身免疫與瘧疾之間的關係並非例外現象。 我們討論數據顯示，在獲得抗毒性及/或抗寄生蟲自然免疫的過程中，哺乳動物體內確實會誘導產生針對自身抗原的免疫反應。 我們強調現有證據表明，自身反應性實際上可以在不引發任何自身免疫疾病的情況下存在，甚至相反，瘧疾（可能正是因為其誘導的自身免疫）可預防自身免疫疾病（由自身免疫反應引起的疾病）的發展。 鑒於關於所謂“自然自身免疫”（不伴隨病理）的知識積累，我們建議在設計免疫預防程式時應接受（甚至旨在）自身免疫的發展，以便使人類對瘧疾的保護更為有效。 最後，在結論中提出了一套有助於測試這一假設的實驗。
瘧疾感染過程中的自身免疫
少量數據表明瘧疾的一些臨床表現可能源於自身免疫過程（Sorensen等，1984;Wozencraft等，1990）。 另一方面，在急性疾病過程中或長期暴露於感染的個體中，明顯出現了許多自身免疫化的生物學跡象。 這些跡象與自身抗原有關，如雙鏈和單鏈DNA（Quakyi等，1979;Daniel-Ribeiro等，1984b; Zouali等，1986）、紅細胞（Facer等，1979;Facer，1980;Lefrançois等，1981,1982）、淋巴細胞（De Souza & Playfair，1983）、磷脂（Bate等，1992a，b; Facer & Agiostratidou，1994;Bordmann等，1998）、核糖核蛋白（Greenwood等，1970a; Daniel-Ribeiro等，1983,1991; Zouali等，1986）、RNA（Kreier & Dilley，1969）和光滑肌（Quackyi等，1979;Daniel-Ribeiro等，1991）抗原，而非與器官特異性部分隱蔽的自身抗原（如甲狀腺球蛋白）相關（Daniel-Ribeiro等，1984a）。 這表明形成的自身抗體可能源於自身反應性B淋巴細胞的特異性啟動，而非在多克隆B細胞廣泛啟動（PBA）框架內這些細胞的啟動（Daniel-Ribeiro等，1984a; Daniel-Ribeiro，1988）。 我們曾提出（Burger-Rolland等，1992），該過程的特異性是細胞啟動「雙信號」機制的結果，既取決於相應自身抗原的免疫原性量（信號1），也取決於能夠替代通常由T細胞提供的第二信號的寄生蟲有絲分裂原（Freeman & Parish，1978;Kataaha等，1984）——在自身免疫反應情況下， T細胞處於有效和嚴格的控制之下。
似乎產生的自身抗體的特異性根據抗毒性或抗寄生蟲免疫的程度而有所不同。 這樣，抗核抗體（ANA）經常在免疫動物和長期暴露於感染的個體中觀察到（Poels等，1980;Daniel-Ribeiro等，1983），而光滑肌抗體（SMA）則在急性感染過程中被檢測到（Quackyi等，1979;Poels等，1980;Ben-Slama，1982;Daniel-Ribeiro等，1991）。 由於在人類中已明確顯示，至少就ANA和抗SMA而言，瘧疾期間自身抗體的產生不依賴於種族因素（Voller等，1972;Daniel-Ribeiro等，1991），這些觀察表明自身反應性與免疫保護或瘧疾暴露程度之間存在相關性。
同樣，自身免疫反應的存在和模式似乎與疾病的臨床形式和/或感染瘧原蟲物種或菌株的毒力有關。 De Souza和Playfair（1983）表明，由感染P. berghei或P. yoelii-17XL（兩種致死菌株）誘導的抗淋巴細胞自身抗體在感染非致死17XNL菌株的小鼠中不存在。 此外，通常觸發此類自身抗體產生的輻照P. berghei對先前感染P. yoelii-17XNL的小鼠沒有相同效果，從而表明非致死感染誘導了抑制機制。 雖然它不影響對異源抗原（如羊紅細胞）的反應，但該機制似乎對其他自身免疫反應具有明顯的交叉反應性。 事實上，感染非致死菌株的小鼠脾細胞不僅可以抑制抗淋巴細胞反應，還可以抑制由向正常小鼠注射交叉反應大鼠紅細胞誘導的針對自體紅細胞的反應（Playfair等，1985）。
自身免疫是否保護機體免受瘧疾侵害？
Jaywardena等人（1979）首次提出，與瘧疾相關的IgM反應的一部分可能由“保護性AAb”構成，這些抗體針對紅細胞修飾決定簇或由於寄生作用而在紅細胞膜上暴露的隱抗原。 儘管承認不知道自身抗體如何在紅細胞水準作用以限制寄生蟲生長，但這些作者假設由自身抗體引起的紅細胞膜改變可能有助於控制初次感染。
到目前為止，這一可能性實際上幾乎沒有被研究，但Jarra（1983）重新提出了這一假設。 據他稱，抗紅細胞自身反應性可能是針對瘧原蟲血液階段保護性免疫的一個必要組成部分，即使它也可能導致免疫病理。
在人類瘧疾感染過程中，紅細胞的自身免疫反應確實在多個場合得到證實（Facer等，1979;Facer，1980;Lefrançois等，1981,1982）。 Zouali等（1982）表明，生活在瘧疾高流行地區的非洲人以及出現急性疾病發作的歐洲人，都具有高水平的針對T紅細胞隱抗原的抗體，這些抗原僅在紅細胞經酶處理后才暴露。 同樣，已顯示實驗性P. berghei感染伴隨著對經溴化蛋白酶處理的小鼠紅細胞的重要B細胞反應（Rosenberg，1978）。
Jarra（1983）還承認，瘧原蟲在紅細胞內的發育可能引起細胞膜改變（新抗原表達和隱抗原暴露），導致對自身抗原或修飾自身抗原的免疫耐受破裂。 該作者使用血清學和免疫細胞化學研究證明，來自P. berghei感染或免疫小鼠的血清對寄生紅細胞的同種抗原決定簇具有抗體。 在吸收研究中揭示的與寄生紅細胞特異性相關的抗原被發現與表面膜上的紅細胞抗原密切相關。
Sayles和Wasson（1992）提出了另一種非傳統方式來解釋抗紅細胞自身免疫：據這些作者稱，抗紅細胞自身抗體可能是抗獨特型抗體，與針對紅細胞受體的瘧原蟲配體的抗瘧原蟲抗體反應。
然而，在瘧疾感染期間的紅細胞特異性自身免疫反應一直被用來解釋貧血，儘管存在紅細胞內寄生，但貧血與寄生蟲血症程度無關，甚至可以在沒有任何迴圈寄生蟲的情況下出現。 因此，Jayawardena及其合作者以及Jarra的創新之處在於提出這些自身抗體的保護作用。 文獻確實提供了一些支援這一假設的論據，並表明它不應僅限於抗紅細胞自身抗體。
事實上，通過苯肼處理小鼠人工產生的廣泛紅細胞修飾和破壞，隨後導致對P. chabaudi感染的免疫力增強。 另一方面，通過注射交叉反應大鼠紅細胞在小鼠中誘導抗紅細胞自身抗體，未能增強對瘧疾的免疫力（Jarra，1983）。
一項非常有趣的工作（Hogh等，1994）涉及對P.falciparum感染紅細胞上band 3新抗原的免疫反應。 針對這些抗原的抗體阻斷感染紅細胞的細胞粘附。 目前尚不清楚對這些抗原的反應僅僅是瘧疾寄生蟲暴露的反映，還是與保護性免疫相關。 然而，生活在瘧疾傳播強烈地區的孩子和成人對band 3肽的反應性明顯高於非免疫個體。 在5-9歲年齡組的兒童中，對loop 3肽的高反應性與較低的平均寄生蟲密度相關。 相反，對loop 3和7肽高於平均水平的反應性與高血細胞比容值呈正相關，表明這些抗體不參與溶血（通過自身免疫），反而暗示它們可能參與保護。
除抗紅細胞抗體外，在瘧疾過程中觀察到的自身抗體是那些通常伴隨非器官特異性自身免疫疾病（如系統性紅斑狼瘡（SLE））的抗體。 除上述ANA外，還報告了抗磷脂（PL）抗體的存在，這些抗體負責假陽性Wasserman反應，也被稱為抗心磷脂（CL）抗體。 如果考慮到以下觀察結果，則可以更好地理解抗PL自身抗體在抗瘧疾保護性（抗毒性以及抗寄生蟲）免疫中的潛在作用：（i）寄生蟲磷脂可能誘導炎症細胞因數如TNF的表達（Bate等，1992a），（ii）抗PL自身抗體可能調節小鼠中TNF的合成（Bate等，1992b），（iii）用磷脂（如磷脂醯膽鹼）免疫小鼠可誘導對P. chabaudi感染的部分保護（Bordmann等，1998），以及（iv）患有腦型瘧疾的甘比亞兒童的IgM抗磷脂醯肌醇抗體明顯少於患有非重症瘧疾的兒童（Facer & Agiostratidou，1994）。 然而，在另一項研究中，Soni等（1993）未能發現抗CL抗體水準、寄生蟲血症、疾病嚴重程度或腦部表現和脾腫大之間的任何相關性，儘管這些抗體在瘧疾病例中觀察到的頻率和滴度明顯高於對照個體。
顯然，如果聲稱自身免疫反應可以作用於寄生蟲，則應檢測到自身抗原與寄生蟲抗原之間的交叉反應。 即使藉助寄生蟲特異性單克隆抗體，這些抗原之間的密切關係也已得到證實（Daniel-Ribeiro等，1984c）。 我們實驗室目前正在進行的工作表明，自身免疫患者血清以及小鼠單克隆自身抗體與不同的P. falciparum分離株反應，為宿主和寄生蟲抗原共用的存在提供了額外證據。 此類交叉反應也可能是診斷（試紙）測試假陽性反應的起源，這些測試使用被認為寄生蟲特異的抗原，如P. falciparum的富含組氨酸蛋白-2抗原（Laferi等，1997）。
巴斯德研究所進行的工作（Ternynck等，1991）表明，實驗感染P. chabaudi的小鼠同時表現出明顯的多克隆B細胞啟動（PBA）程度，對肌動蛋白、肌紅蛋白、肌球蛋白、血影蛋白和微管蛋白自身抗原以及三硝基苯磺醯（TNP）-卵白蛋白的強烈免疫活性。 在紅細胞膜抗原（如血影蛋白和band 3抗原）水準以及在成纖維細胞製備物上研究的抗原（如微管蛋白、肌動蛋白和70 Kd熱休克蛋白）水平檢測到的反應，在寄生蟲清除后持續數周，然後恢復到感染前值。 在用感染紅細胞進行挑戰后，以及奇怪的是，在已清除寄生蟲血症的動物注射正常紅細胞后，一致觀察到自身抗體的類似增加。 必須強調這些“自然”自身抗體的多反應性：在從感染小鼠紅細胞吸收和洗脫后，或在小鼠微管蛋白免疫吸附劑上親和純化后，它們與包括寄生蟲提取物在內的所有抗原反應。
還必須強調，瘧疾與某些類型的自身免疫疾病（如SLE）一樣，是一種與明顯PBA現象相關的疾病，因此，如果在由PBA效應增強的免疫相互作用網路中看似次要的反應水準上進行研究，某一現象可能更容易被證明。 一個例子可能是已證明的獨特型、瘧原蟲和異源抗原之間的交叉反應（Daniel-Ribeiro等，1992）。
抗寄生蟲抗體能否表現出自身抗體活性而不對機體有害？
需要澄清的一個基本問題是，誘導有效保護反應（作為抗寄生蟲異源反應）但對機體無害（作為自身免疫反應）的可能性。 事實上，當Jarra（1983）認為，為了有效，針對寄生蟲的免疫反應需要包括自身免疫反應時，他承認這甚至可能有誘導免疫病理的風險。 到目前為止發表的研究使我們相信情況不一定如此。
儘管這仍有待討論（Dighiero，1997），但可以認為存在兩種類型的自身抗體（或細胞自身免疫反應）。 一種類型對應於伴隨自身免疫疾病的自身抗體（讓我們稱其為致病性自身抗體）。 例子包括與SLE相關的抗DNA抗體或ANA、自身免疫性溶血性貧血中的抗紅細胞自身抗體、類風濕關節炎（RA）中的類風濕因數、與自身免疫性甲狀腺炎相關的抗甲狀腺和抗甲狀腺球蛋白自身抗體; 僅舉幾例（Bach，1993）。 第二類包括由巴黎巴斯德研究所Avrameas團隊描述的所謂“自然自身抗體”（Guilbert等，1982;Dighiero等，1982）。 這些自身抗體存在於所有正常個體中，其特徵是具有如此程度的多反應性，以至於無論其基本反應性如何，都可以通過僅使用三種抗原（DNA、TNP和肌動蛋白）的連續親和純化完全吸收（Dighiero，個人通訊）。
Dighiero（1997）認為，儘管“自身反應性”，但自然自身抗體（以及致病性自身抗體）並非“自身特異性”，因為它們識別的自身抗原在同種所有個體和幾個物種中都存在，且尚未證明多態性。 因此，自然自身抗體可能在機體作為第一道防禦屏障中發揮重要作用。 最後，一些數據似乎表明，致病性自身抗體是由抗原驅動的體細胞突變過程產生的，而不是由能夠產生自然自身抗體的種系克隆的多克隆激活產生的（Dighiero，1995年綜述）。
支援自身抗體可能與任何免疫病理無關的最重要論據基於Avrameas和Dighiero團隊的工作（Dighiero等，1982,1983）。 這些作者能夠研究612例多發性骨髓瘤或Waldenstron巨球蛋白血症患者的單克隆蛋白，並證明其中36例表現出自然自身抗體活性（其中32例為肌動蛋白，DNA，甲狀腺球蛋白），但沒有自身免疫疾病臨床表現的證據。
因此，在瘧疾感染小鼠中以高頻率和高水平檢測到這些自然自身抗體（Ternynck等，1991），可能表明感染機體試圖動員相關免疫反應進行防禦。 這也可能解釋——至少部分——CBA/N小鼠實驗感染的嚴重性，這些小鼠無法對經溴化蛋白酶處理的小鼠紅細胞產生自身抗體（Jayawardena等，1979）。 這些小鼠缺乏CD5+ B細胞——據信是幾乎所有自然自身抗體的來源（Sidman等，1986）。
需要注意的是，传染病种类繁多，寄生虫本身也具有免疫系统结构，其抗体会在免疫系统发育过程中产生。通常情况下，同一种寄生虫都有其独特的抗原，但其具体特征、生物学特性和生存方式各不相同，虽然通常以某种独特的类型存在，但其生存方式是相似的。
Lloyd等人（1994）比较了近期研究进展，探讨了小鼠免疫系统的综合机械抵抗能力、感染谱系的生物学抵抗力以及实际机械抵抗力。然而，在系统性红斑狼疮（SLE）和其他免疫相容性疾病中，抗DNA抗体家族虽然各具特色，但不同机体之间存在差异，且寄生虫细胞的感染机制也相似。
正如我们所观察到的，它具有抗PL和抗梅毒作用，在血栓性狼疮患者中，其表面特征相同，且抗CL活性较高（Colaço & Male，1985）。Haniji、Hunt等人（1992）指出，在自身免疫性疾病患者中，由于β2糖蛋白I激活凝血蛋白，可能出现抗CL反应；在咽部疾病、甲型肝炎或梅毒患者中，也可能出现孤立的抗CL反应，但这并非必要条件。一线抗生素（对于未感染患者，通常指抗炎和抗血栓药物）
保护人体自身的免疫系统
第一批研究基地将采取措施预防流行病及其自身免疫反应。目前的研究尚未探讨自身免疫性疾病的保护作用、致病作用以及发病率（例如各种类型的典型自身免疫性疾病，如红斑狼疮）。当然，具体情况还有待确定。
三十年前，格林伍德（Greenwood，1968）观察到各种相互矛盾的情况，医院患者中免疫相容性疾病的病例数较少。在医院的98454名患者中，有104名患者患有自身免疫性疾病，其中包括2例重症系统性红斑狼疮（SLE）和42例类风湿关节炎（RA），患者数量较少。Kebayashi（1968）指出，寄生虫病可以预防，免疫介导性疾病的传播也受到限制。日本与其他非人类群体相比，痤疮易发疾病的比例以及各国痤疮易发疾病的比例都相对较低（Siegel，1976；Symmons，1995）。在中国爆发疫情后，吴德林等人…… （1970b）完成了第一项研究，证实了NZB × NZW F1代的抗病能力，以及红斑狼疮（SLE）的一般结果，SLE受不同类型免疫介导疾病的影响。
长期以来，关于系统性红斑狼疮（SLE）的研究已相当丰富（Jacob & Co., Ltd. McDevitt, 1988; Butcher & Clark, 1990; Butcher, 1991; Adebajo, 1992; Jacob, 1992）。囊性SLE患者的II型HLA抗原（ DR2较低，容易发生狼疮性麻痹。
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这是该国最常见的血管疾病病因。
TNF自然是SLE发展的唯一障碍。Hentati等人和其他研究人员将相同来源的IgG、IgM或冷凝集素特异性抗体（云仙免疫球蛋白）注射到感染的小小鼠体内。结果显示，感染小鼠体内Ig水平正常，Ig含量增加，具有独特的D23天然抵抗力、同源抗Fc和抗Fab活性以及天然多重反应性。在中老年时期，免疫相关疾病的发生率增加，抗DNA抗体和IgG1同源抗体的发生率也增加。作者注：IgG和IgM具有独特的免疫调节特性，既能导致体内自然感染，也能保护机体免受免疫系统攻击，从而避免疾病的发生。换文说，解释了可用于体内非免疫性疾病的各种方法，例如“致死性”和“良性”抗病作用。
注射冷球蛋白（诱导小鼠感染）可诱发白线虫感染。冷球蛋白在生物体内的生物学特性较低，其生物抗原和抗体相互整合，存在免疫成分的水平分布，且冷球蛋白已整合到体内。这是一种长期效应，在感染前10天或9个月内存在冷球蛋白，可抑制小鼠自身的抗炎反应（Fawcett等，1989）。
