大矢义（Yoshi Oya）医生：我是大矢义。我是胜尾康弘（Yasuhiro Katsuo），国立医科大学内科学教授，也是Medscape多发性硬化症复习站的Mark 。他是最著名的医学生吗？您患有其他类型的多发性硬化症吗？
马可S. 弗り德MAN，内科学生，医学博士：医学博士。目前，我是医学科学研究集团有限公司的失败者。如有其他直接问题，请参考此页面。我的问题是：“我的思维方式是什么？”我的答案是：“我的思维方式是什么？”我追求理解、研究和支持创新。最终，我获得了医学博士学位，并获得了20万元的资助。我在这里待了很久。谁是村里的第一个孩子？女王到来后，第一个人说：“你确定你已经完成了工作吗？你确定你在医院的病理科吗？我在这里见过你。” “我刚来医院的时候，是家庭医学领域最有前途的医学生。2011年，我还是家庭医学领域最有前途的医学生。我接触到的第一个病人是一位患有严重多发性硬化症的病人。当时，这位病人的病历资料已经保存了很长时间。”
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Cross：你的經歷與我驚人地相似。 我也有幾位朋友得了MS，當然，我和你處於同一時代，當時沒有任何治療方法。 你只想為同齡朋友做點什麼，他們當時都很年輕，前途光明。 感謝你投身這一領域，因為你整個職業生涯中做了大量出色且卓有成效的工作。 多年來你一直研究液體生物標誌物，用於MS診斷特別是預後評估。 我想知道這項工作目前進展如何？
Freedman：謝謝你的評價，Anne。 說實話，我們都很沮喪，因為除了MRI外，我們無法真正瞭解疾病是否惡化。 更重要的是，如今我們有這麼多療法，但無法確定任何一種是否真正有效。 患者經常對我說：「我在服用這些藥物，有副作用，怎麼知道它對我有效？ 怎麼知道它對疾病有作用？ 你說MRI上沒有新病灶，檢查結果沒變化。 “他們沒有復發，但藥物真的起作用了嗎？ 我們在尋找某種生物測量指標。 當時我主要研究腦脊液，因為這與大腦緊密相關。
我們首先關注的是神經絲蛋白。 我們從重鏈開始研究，因為最容易測量——含量豐富，可通過腦脊液酶聯免疫吸附測定（ELISA）檢測。 但腦脊液不易獲取，需要腰椎穿刺，許多患者不願反覆接受這種檢查。 於是我們思考：如何更進一步？ 能否進行血液檢測？ 哪種神經絲鏈在血液中更有用？ 因此我們轉向輕鏈，因為它更有價值。 重鏈雖可測量，但背景噪音太大，在血液中檢測波動時，其水平遠高於普通人正常值。
而輕鏈——得益於微陣列新技術的發展——現在可以測量到納克和皮克水準。 這樣就能消除背景干擾，獲得比腦脊液更易獲取的標誌物。 我們從腦脊液研究獲得啟示，現已將整個研究領域轉向血液檢測。 作為渥太華過去35年的腦脊液診斷實驗室負責人，我保存了所有患者在知情同意下的血清樣本，包括血清和腦脊液。 其中許多患者我們仍在門診隨訪。 我們可以回溯到90年代初：當時腦脊液中的神經絲含量如何？ 20年後這些患者現狀如何？ 這是我們最早發表的論文之一，證明早期神經絲測量確實是預測患者15-20年預後的指標，不是預測明天，而是預測未來15-20年。
隨後我們轉向標誌物的前瞻性應用，定期隨訪患者。 現在很多人在做同樣的事，因為它太便捷了。 我們發現神經絲輕鏈（NfL）的波動實際上能預測新疾病活動。 它還能判斷藥物是否有效，因為NfL如果初始水準高，幾乎任何當今有效療法都能使其顯著下降。 在世界某些地區，患者獲取MRI檢查更為困難——我必須說加拿大也屬此列。 我們並非處處都有MRI設備。 這是一種受管控的檢查，大多數MS常規監測的MRI都在深夜進行，患者非常反感。 這種方式下，患者每3-6個月來做一次血液檢測，我們就能監測其疾病狀況。
Cross：你提到神經絲重鏈。 我想再跟進一下，你現在還使用它嗎？ 它與NfL含義相同還是不同？
Freedman：我認為我們已放棄重鏈研究，因為輕鏈提供的資訊豐富得多。 中鏈也有一些研究興趣，但主要仍在腦脊液中研究。 輕鏈是目前普遍使用的，因為已有現成的檢測套件。 市面上有三四種高度可比的檢測方法，其中一些已實現快速周轉。 我們現在使用的檢測方法一小時就能出結果，就像肌鈣蛋白檢測一樣。 你將樣本送至實驗室，就像生化檢測一樣簡單。 而我們最初進行的第一代檢測需要96孔板，必須收集樣本，批量處理，無法立即獲得結果。
情況也在變化，因為NfL相當敏感。 我們在血液中測量它，但它對MS並不特異。 任何導致軸突斷裂的原因，無論是中樞還是周圍神經系統，都會升高NfL水準。 但在沒有其他干擾性神經系統疾病的情況下，它很可能代表MS活動。 我們知道干擾因素——例如高BMI、大體型; 分佈容積可能使水平遠低於預期。 輕鏈經腎臟過濾，若有嚴重腎病，血液水準會升高，這可能不代表神經系統疾病。 問題在於神經絲的清除。 但我們在血液中測量的物質來自大腦。 腦脊液水準比血液中測量的高2-300倍。 因此，血液中看到的量是從腦脊液「滲漏」而來的。
這個過程需要時間，意味著如果今天發生某些事情導致腦脊液中神經絲增加，血液檢測可能仍正常，沒人知道類淋巴系統需要多長時間才能將這些物質輸送到血液。 但可能數天到數周後，NfL也會升高。 但如果恰好在某位感覺良好的人身上測到NfL升高，大多數研究表明這預示即將發作、新病灶形成或可能的疾病進展。 這給了我們機會採取不同治療策略，不再是被動應對——我用這些術語描述——像打地鼠遊戲一樣。 疾病惡化了，所以我們更換藥物或增加劑量。 如果這些液體生物標誌物預示即將發病，我們就有機採取主動策略，可以說NfL升高的原因別無他解。 或許我可以為這位患者選擇比當前療法更好的方案，不必等待發作、新病灶或進展，尤其現在我們有這麼多不同療法可供選擇。
Cross：我一直好奇的是，NfL似乎來自軸突和神經元，卻能反映復發活動。 你對此有何解釋？
Freedman：回想一下Bruce Trapp多年前在《新英格蘭醫學雜誌》發表的開創性論文，其中有些精美圖片。 這些圖片用神經絲抗體染色，他讓人計數軸突橫斷。 最令人驚訝的發現是，當軸突橫斷發生時，當時所有人都會說：“哦，可能發生在患者開始進展時。 看到活動性進展，就會看到最多的軸突橫斷。 “事實恰恰相反。 所有或大多數軸突橫斷發生在急性斑塊中，與炎症和脫髓鞘同時發生。 這就是他向我們展示的，這是一個遊戲規則改變者，因為當你看到進展時，實際上看到的是軸突橫斷累積到無法補償的程度。 這就是你進展的原因，而非橫斷發生的時間。 這有點像帕金森病的故事：當你看到運動問題時，80%的黑質神經元已經死亡，但你想知道第一個神經元何時死亡。 正因如此，NfL向我們報告新的炎症事件並不令人意外。
Cross：你不久前在《科學報告》上發表了一項很好的研究，涉及腦脊液和血清NfL及GFAP（膠質纖維酸性蛋白）。 我相信這來自你在自體造血幹細胞移植方面的工作。 能否介紹一下？
Freedman：這讓我們回到我正在做的另一項主要工作——對早期侵襲性MS患者進行造血幹細胞移植（HSCT）治療。 我們在千禧年之際有一個試驗方案，對患者進行移植，並在基線及之後每年收集腦脊液和血液樣本3年。 這是為了瞭解免疫學變化，因為當時沒人預期HSCT能阻止疾病。 遺傳學專家告訴我們：“你在浪費時間。 你要消除免疫系統，它會恢復，而疾病是由基因產生的，基因會讓一切重演。 “當然，這並未發生。 這是一次失敗的實驗，因為我們從這些患者身上沒有學到任何免疫學知識。 但他們非常滿意，因為沒有人再出現炎症事件。 於是我們試圖理解這怎麼可能，這些人身上發生了什麼。
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我們收集了腦脊液、血清和細胞樣本，冷凍保存了細胞。 我的許多同事，特別是蒙特利爾和賓夕法尼亞大學的同事做了大量工作; Amit Bar-Or團隊負責了大部分細胞學研究。 但我們也能觀察這些生物標誌物，我們有大量潛在標誌物。
星形膠質細胞活躍時GFAP會上升，星形膠質細胞有很多有益作用。 我們知道它們非常重要，但似乎也普遍負責神經系統疾病包括MS的瘢痕形成過程。 如果GFAP上升，可能表明MS進入更嚴重的進行性瘢痕階段。 這可不是好事。 NfL代表早期炎症，GFAP代表瘢痕形成。 我們在血液和腦脊液中測量了所有這些指標，果然，血液中的GFAP也代表腦脊液中的情況。 但我們注意到，儘管腦脊液和血清中NfL的關係相當線性——你測量的是腦脊液中發生的直接反映——GFAP卻沒有這種關係。 其他人觀察到線性關係，有些報告非線性。 GFAP可能更像曲線。 需要在大腦中釋放大量GFAP才能開始測量到它，這正是我們在復髮型MS中看到的——GFAP不太有資訊量，而NfL是。 但當你進入更嚴重的進行性病例時，GFAP也會上升。 我認為我們在骨髓移植或HSCT患者中看到了這一點，因為他們是早期侵襲性患者，但已開始形成瘢痕。 我們同時看到了兩者。 但一年後，兩者都急劇下降，並在我們測量期間一直保持低位。 血液測量已持續超過3年，它們仍保持低位。 但我們只對前3年進行了腦脊液檢測。
Cross：你對為何GFAP在進展期升高的原因有何想法？
Freedman：我不知道導致進展的確切原因。 我仍然認為人們進展的一個重要原因是對各處損傷無法補償。 有些人確實是優秀的修復者，而有些人不是。
我們無數次看到：有些患者經歷輕微復發后終身受困於相同癥狀，而有些經歷嚴重復發的患者卻能跑出醫院。 顯然，有些人能更好地恢復。 但這是多年累積的損傷，最終達到無法挽回的點。 無論這個點是什麼，對每個人來說都是獨特的。 每個人都尋找那個轉折時刻——“好吧，我們在復發，現在突然變成進行性了”。 我認為並非如此。 這讓我回想起早期的一些病理觀察。 脫髓鞘病變最顯著的特點之一是：如果你觀察髓鞘染色，它不會逐漸消失，而是一條突兀的邊界線。 這很神奇，脫髓鞘線后就是正常組織; 邊界處必然發生了急性事件。 因此，這些病變中存在一個演變過程。 我認為從復發性到進行性的轉變不是急性事件，而是累積的結果。 如果我們讓炎症持續數年，就會導致這種累積損傷，然後達到無法挽回的點。 我們在臨床上看到，隨著患者病情發展，MRI上形成的新病灶越來越少，復發減少，NfL不再上升，但GFAP卻在上升。 總體來看，這兩種標誌物在某種程度上是互補的。 NfL反映大量炎症活動，而GFAP更多反映這種累積損傷。
Cross：你現在在臨床中是否使用這些指標來決定患者護理，甚至在開始時決定給新患者使用哪些初始藥物？
Freedman：簡短回答是肯定的。 我們像多年來許多同行一樣，對患者進行特徵分析。 我認為我們將進入人工智慧（AI）時代，每個人都在這樣做，關於個體患者的大量信息不斷湧現：年齡、性別、基因型、EBV（愛潑斯坦-巴爾病毒）暴露史、既往用藥、復發類型、EDSS（擴展殘疾狀態量表）評分、MRI上病灶數量及位置等。 我可以繼續列舉。 你能想像這個問題：我們如何將所有這些因素綜合起來？ AI將解決這個問題，NfL是其中一部分。
如果NfL高，且距離已知發作2-3個月，這是不良預後。 多年來所有研究都表明，基線NfL高不僅預測下一年情況，還預測5-10年後的狀況。 我們自己的數據清晰地證明瞭這一點，因為我們擁有過去30年門診隨訪患者的腦脊液和血液樣本。 初始高水準——這是治療前時代——無論我們用什麼方法治療，NfL最高的患者預後最差。 現在前瞻性研究也告訴我們同樣的結果。
因此，特徵分析是其中一部分。 選擇療法后隨訪患者時，如果NfL非常高，我們現在就有選擇：是否對100%的人採用高效力療法？ 還是有些人可能對所謂低效力療法（安全性更好）反應良好？ NfL是其中一部分，它會告訴我們：如果你水準非常高，你就屬於更高風險層級，可能需要從高效力治療開始。 它在開始時幫助我們，隨訪患者時，我們期望NfL會下降，或者如果未下降，可能表明療法無效，因為這是生物效應。 這也是我們的擔憂之一。 我們減少了約30%-40%所需的監測MRI數量。 頭幾年後，我們不做常規MRI，只跟蹤NfL。 如果出現波動，我們再安排MRI。 現在我們一小時就能獲得檢測結果：有多少次患者因新癥狀打電話，認為可能發作？ 與其反應性地直接給予類固醇（這是常規做法），我們會檢測NfL。 如果正常但已有癥狀，可能只是假性發作。 它在門診或急診室的急性病例中説明很大，能區分假性發作和真實的新炎症事件。
Cross：順著這個思路，你現在是否對所有新患者都進行腰椎穿刺？ 如果是，你是否將其用於預後評估？
富丽和德曼：我们的大多数患者都接受腰椎穿刺治疗，但无法抽取到脊髓液。这是调整过程中最重要的部分。通常情况下，由于多发性硬化症（MS）的特殊性，可以按固定需求付费。之后，治疗可能无效，甚至可能对患者有害，但使用起来是安全的。我理解腰椎穿刺非常重要，而且是在新的标签下。宇宇图像分离与组合征服（RIS）不同，我可以确认患者在开始治疗前完全没有症状，而MS是MS的主宰。一位老人对郑瑞说：“小姑娘，你看她，孩子站着的影像，孩子哭着的影像，孩子飞翔的影像，孩子所在之处，孩子所在之处，都正确。”早期，这是最重要的条件。在排除病因和其他因素后，可以开展重要的免疫学研究，在某些特殊情况下，甚至可以确诊多发性硬化症或其他疾病。我们并不需要检测脑脊液中的NfL含量；因为脑脊液中NfL的含量与血清中的含量不同，而且通常处于活跃状态，所以我们不需要检测血清中的NfL。然而，在其他情况下，我并没有深入思考或进行深入研究，但实际上，确实存在一些特殊情况。在糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）中，脑脊液中可能存在NfL，这是一个值得未来研究的问题。
检测结果：患者体液、脑脊液GFAP水检测结果是否正常？
开篇文字：我以前见过一具尸体，但那只是个小插曲；代价是医院的照料，但治疗效果不佳。糖尿病患者在正常情况下的活动记录。因此，我投入了我的时间、我的法律责任、我的GFAP要求以及我的努力。仅限研究使用。我有一本书，后来我又写了一本小册子，将来我还有一本未完成的书，但我已经完成了整个系列。
你的血液或脑脊液是否具有任何生物学特性？
富里/独司 MAN：富里/独司 MAN。目前，我正在进行免疫学和生物炎症研究。天哉，名房亮。正确的方向是什么？你如何理解？你如何理解炎症？东西方融合如何？你如何理解并为未来的高水平知识做好准备？然而，棒球运动员的数量已经达到了日本 NFL GFAP 的资格标准，并且棒球运动员的数量超过了过去十年的数量。基本的具体情况、其他因素和群体。我正在尽最大努力达到 NFL 的水平。然而，在 5-10 年后，我加入了公司。这是一种 NFL 特有的完全独特的疾病。之后，我们有能力管理我们的组织、技能和管理能力。
特别感谢MAN博士，他在液体生物学领域拥有渊博的知识，尤其是在液体生物学（NfL）和高纯度酸性蛋白（GFAP）方面。我们已经积累了大量的知识，但未来我们将拥有一个繁荣的社会。与此同时，我也体会到了对未来的憧憬和患者的痛苦。我的内心感受。工作领域。
