腸腦軸是胃腸道與中樞神經系統之間複雜的通信網路。 最新研究進展揭示了腸道微生物組的構成與活性如何影響老年人群中常見的神經退行性疾病進程，包括阿爾茨海默病、帕金森病、輕度認知障礙及各類失智症。 現有證據表明，微生物衍生的代謝物、免疫系統調節以及神經信號通路是腸道影響大腦健康與功能的主要作用機制。 儘管研究進展迅速，但關於確切因果機制及其向神經退行性疾病預防或治療方案轉化的理解仍存在重大空白。 特別是微生物組特徵的個體差異、衰老過程中腸腦通信夜色春藥網官網 夜色春藥網線上網店 夜色春藥熱銷商品推薦 關於夜色春藥網 夜色春藥網獨家資訊 夜色春藥網半價購買 夜色春藥網配送方式 夜色春藥網全部商品 夜色春藥網必買商品 夜色春藥網LINE直購 夜色春藥網折扣活動的時序動態變化，以及利用這些發現開發認知保護干預措施的潛力等問題仍待深入探究。
本研究專題旨在全面探索腸道微生物群在老年人群神經退行性疾病發生與發展中的多維作用。 通過針對性研究微生物對神經退化的貢獻，目標是識別新的分子通路、風險因素及利用腸腦軸的創新干預策略。 深化對這些相互關聯系統的理解，將有助於制定針對老齡化人群神經退行性認知衰退的預防、診斷和治療方案。
本專題聚焦於通過探究機制與轉化問題，闡明腸道微生物動態與神經退行性病理生理學之間的界限。 我們歡迎涉及但不限於以下主題的原創研究、綜述、簡明綜述和觀點類文章：
- 微生物對神經通路的影響機制
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衍生代謝物在認知衰退中的作用
- 胃腸道炎症對神經退行性疾病的影響
- 腸道微生物群調節的體外消化研究
- 腸道微生物干預的臨床前研究
- 靶向微生物群的臨床應用與治療策略
關鍵詞：腸腦軸、體外消化模型、微生物-腸-腦通信、神經退行性疾病、年齡相關疾病、阿爾茨海默病、帕金森病、腸道微生物群調節、衰老
背景 在糖尿病中，宿主和微生物對色氨酸（Trp）的代謝均發生改變; 然而，其分子機制尚未完全闡明。
目的 我們在2型糖尿病模型db/db小鼠中採用策略增加血管緊張素轉換酶-2（ACE-2）依賴性或非依賴性的Trp吸收，並測試這些策略能否預防糖尿病視網膜病變（DR）的發展，這是糖尿病最常見的微血管併發症。 此外，我們還調查了有和無DR的人類體內的Trp代謝物水準。
設計 通過灌胃給予保留腸道ACE2：鈉偶聯中性氨基酸轉運蛋白表達的基因工程細菌，實現了增強ACE-2依賴的Trp吸收。 通過灌胃給予經溶質載體家族15成員1吸收的Trp二肽（異亮氨酸-Trp; IW）實現了ACE-2非依賴的Trp吸收。 這兩種策略均作為預防（6個月治療）或干預（3個月治療）使用，最後進行腸道、代謝和視網膜研究，包括空間質譜（MS）。 測量了2型糖尿病（T2D）有DR（n=30）和無DR（n=40）個體以及健康對照（n=35）的血漿Trp代謝物和腸道通透性標誌物。
結果 副乾酪乳桿菌-ACE2或IW治療預防了DR，糾正了菌群失調，富集了Trp代謝細菌，改善了腸道屏障完整性，增強了腸促胰島素分泌，並恢復了db/db小鼠的葡萄糖穩態。 空間MS在視網膜色素上皮層中確定了吲哚丙酸（IPA）是一種保護後部血視網膜屏障的代謝物。 患有DR的T2D個體表現出內毒素血症和腸道屏障破壞的血清標誌物升高，同時有益代謝物IPA水準降低和有毒代謝物吲哚硫酸鹽水準升高。
結論恢復Trp代謝或IPA的營養干預策略可作為DR的生物標誌物和治療方法。
引言
人類宿主與其微生物組密不可分，已經與其共同進化，導致將大約60%的人類代謝外包給微生物。 腸道提供了體內主要的微生物組，代表約1000種微生物物種。 腸道微生物組失調與一系列病理相關，如腦血管疾病、帕金森病、癌症、肥胖和糖尿病視網膜病變（DR）。
色氨酸（Trp）是一種不可或缺的膳食氨基酸，在調節腸道免喚醒慾望女士催情 一夜傾心迷幻藥 再次悸動治療性冷感 堅持到底男士持久 快速起效男士助勃 掌控時間延時噴霧 淫蕩春藥水 自然加碼陰莖增大 草本配方補腎壯陽 點燃欲火男士催情疫系統、抑制炎症和維持微生物穩態方面發揮關鍵作用，但Trp吸收在糖尿病中減少。 Trp的代謝由多個信號通路協調，主要是犬尿氨酸、血清素和吲哚通路。 犬尿氨酸和血清素相關代謝物由宿主細胞生成，而吲哚代謝則由腸道微生物進行，代謝物隨後作用於宿主細胞。 大約85種微生物物種通過酶色氨酸酶將膳食Trp代謝為吲哚。
此前，我們發現上皮血管緊張素轉換酶2（ACE2）作為腸道上皮細胞轉運Trp的轉運蛋白鈉偶聯中性氨基酸轉運蛋白（B0AT1）的伴侶，並在腸道上皮的頂膜中形成穩定的異二聚體[（ACE2：B0AT1）₂]。 我們展示了在糖尿病小腸中，ACE2的表達與B0AT1的表達平行。 使用表達可溶性ACE2的基因工程副乾酪乳桿菌（LP-ACE2），我們展示了從微生物衍生的血管緊張素II生成血管緊張素1-7（Ang 1-7），並通過啟動MAS受體保留內源性ACE2：B0AT1表達。
在本研究中，我們證明瞭通過ACE2依賴或非依賴機制改善Trp吸收的策略，或直接補充有益的Trp代謝物如吲哚丙酸（IPA），可預防DR的發展，減輕糖尿病引起的菌群失調和腸道上皮屏障損傷，並通過增加腸促胰島素釋放改善代謝穩態。 據我們所知，我們首次表明有益代謝物IPA存在於視網膜色素上皮（RPE）中，這些細胞生成後部血視網膜屏障，並通過體外研究證實IPA直接增加關鍵核受體芳烴受體（AhR）和孕烷X受體（PXR）的表達，這些受體調節RPE細胞中的屏障功能。 在僅患有DR這一微血管併發症而沒有其他血管併發症的糖尿病個體佇列中，我們發現與年齡-性別匹配的糖尿病和非糖尿病對照相比，IPA水準較低，而有害代謝物吲哚硫酸鹽（IS）水準升高。 這些數據共同表明，失調的Trp代謝對DR的發展具有重大影響，因為IPA可能作為DR的生物標誌物，其補充可能對DR的治療管理有效。
主要研究结果
DR病理与肠道Trp吸收减少直接相关
研究评估了两种独立策略来测试Trp吸收在DR发病机制中的作用。一种方法针对ACE2依赖机制，另一种针对ACE2非依赖通路。对于ACE2依赖方法，我们给予LP-ACE2，此前已在1型糖尿病模型Akita小鼠中显示可保留肠道上皮ACE2表达。LP-ACE2通过口服灌胃给予，每周三次，持续6个月，从高血糖开始时开始。正如预期，这种治疗导致糖尿病肠道上皮中ACE2:B0AT1二聚体表达的保留，并且还增加了血浆中的ACE2水平。
视网膜功能评估显示，db/db盐水治疗小鼠与野生型(WT)对照相比，光适应a波振幅显著降低（41.95±8.23 vs 115.3±7.41；p=0.0005）。LP-ACE2和IW治疗均显著恢复a波振幅（94.49±15.16，p=0.0118和106.0±9.30，p=0.0052）。在暗适应条件下，db/db盐水小鼠的a波和b波振幅也显著降低，而IW治疗显著改善了两种振幅。
视网膜血管退化是DR的标志，通过计算无细胞毛细血管数量进行量化。如预期，db/db盐水小鼠比WT对照表现出明显更多的无细胞毛细血管（11.0±1.15 vs 4.80±0.66；p=0.0031）。LP-ACE2和IW治疗均显著减少了无细胞毛细血管数量（6.5±1.19，p=0.0451；和6.25±1.25，p=0.0331）。这些发现表明，通过ACE2依赖或非依赖机制增强Trp吸收可改善DR。
增强Trp吸收改善db/db小鼠的代谢和肠道功能
代谢终点评估显示，IW治疗导致体重减轻和血糖降低。胰岛素水平降低，胰岛素敏感性和β细胞功能改善，血清肠促胰岛素GLP-1和GIP水平升高。这些发现表明LP-ACE2和IW治疗增强糖尿病小鼠的葡萄糖稳态和胰岛素反应性。
肠道微生物组分析显示，db/db小鼠的α多样性显著降低（109.4±10.52）与WT对照（152.3±10.96；p=0.03）相比。令人惊讶的是，LP-ACE2治疗进一步降低了α多样性，而IW二肽治疗显著增加了α多样性（198.4±11.3；p=0.0001 vs 未经治疗的db/db）。
在属水平上，我们重点关注与Trp代谢、肠道屏障完整性、葡萄糖稳态和炎症级联相关的细菌。在db/db小鼠中，关键产生有益吲哚代谢物的Bacteroides和Bifidobacterium分别减少了87%和64%，而产生有毒代谢物吲哚硫酸的Barnesiella升高了113.5%。两种治疗都恢复了Bacteroides，同时降低了Barnesiella丰度。
肠道形态学评估显示，db/db小鼠的绒毛长度减少，但在两种治疗组中恢复到接近正常水平。绒毛与隐窝比值在db/db小鼠中显著较低（3.39±0.12 vs 4.99±0.30；p=0.03），并在治疗后正常化。Ki67免疫染色显示，未经治疗的db/db小鼠隐窝细胞增殖减少，而在LP-ACE2和IW治疗组中增加。这些发现表明上皮更新和吸收能力增强。
IPA作为关键代谢物保护视网膜功能
空间质谱分析证实RPE层中存在IPA，该层构成后部血视网膜屏障。IPA是一种由微生物衍生的Trp代谢物，以其强大的抗氧化和抗炎特性而闻名。虽然IPA在肠道中由共生细菌产生，但其生物学影响是系统性的，暗示其在肠道以外的远端器官中的作用。
IPA治疗显著增加了肠道上皮标志物ZO-1和p120-连环蛋白的表达。同样，肠道血管的内皮完整性也得到改善，表现为VE-钙粘蛋白表达增加和PV1表达减少。IPA、LP-ACE2或IW治疗显著增加了db/db小鼠中的GLP-1和GIP血浆浓度。这些发现表明IPA类似于LP-ACE2和IW，可改善肠道屏障完整性和增强肠促胰岛素分泌，可能有助于改善糖尿病中的葡萄糖稳态。
人类研究证实IPA与DR的关联
在T2D中，血浆Trp水平显著低于健康对照（19.86±0.71 vs 24.28±1.25；p=0.0012），而在DR患者中进一步降低（16.5±0.53；p=0.0063）。吲哚水平在T2D（0.74±0.07 vs 0.38±0.03；p=0.0055）和T2D伴DR（0.79±0.08；p=0.0010）组中均显著高于健康对照。
IPA水平在T2D（140.5±16.29；p<0.0001）中显著降低，在T2D伴DR（80.04±8.32）中进一步减少，与健康个体（272±32.25；p<0.0001）相比。有害代谢物IS的水平在有和无DR的T2D患者中均显著升高。
肠道屏障功能评估显示，T2D个体的FABP2水平显著高于健康对照（20.61±2.98 vs 6.86±0.93；p=0.0424），在DR患者中进一步增加（36.47±4.99；p=0.0134），表明DR中受损的L-Trp代谢与肠道屏障功能障碍之间存在联系。肽聚糖(PGN)和脂多糖结合蛋白(LBP)水平在T2D和T2D伴DR队列中均显著升高。这些发现突显了T2D中改变的Trp代谢与肠道屏障功能障碍之间的强关联，IPA和FABP2可能成为DR存在的潜在预测生物标志物。
讨论与结论
本研究共同支持Trp代谢、肠道屏障完整性和DR发展之间的机制联系。Trp吸收通过两种不同的肠道途径发生：ACE2依赖机制(ACE2:B0AT1)和ACE2非依赖机制(SLC15A1/PEPT1)，这两种机制在T2D啮齿动物模型中夜色春藥網官網 夜色春藥網線上網店 夜色春藥熱銷商品推薦 關於夜色春藥網 夜色春藥網獨家資訊 夜色春藥網半價購買 夜色春藥網配送方式 夜色春藥網全部商品 夜色春藥網必買商品 夜色春藥網LINE直購 夜色春藥網折扣活動均受损。值得注意的是，通过SLC15A1吸收的Ile-Trp二肽绕过了糖尿病中受损的ACE2:B0AT1途径，并对肠道产生与使用LP-ACE2相当的保护作用，LP-ACE2是一种增强肠道RAS系统保护臂活性的基因工程益生菌。
两种干预都增强了肠促胰岛素分泌，减少了高血糖，并恢复了肠道上皮和内皮屏障完整性，强调了肠道-视网膜轴在DR发病机制中的重要性。通过多种功能和结构终点，包括无细胞毛细血管计数和视网膜电图，我们证明LP-ACE2和IW都显著改善视网膜结果。
Trp和IPA水平在健康个体中显著高于糖尿病患者，DR患者的水平最低。血浆Trp和IPA水平与肠道屏障功能障碍和内毒素血症呈负相关，表明微生物代谢与血管健康之间存在系统性联系。IPA通过上调PXR和AhR进一步促进肠道稳态，抑制炎症信号。IPA减少了向视网膜募集的Th17细胞，突显了其抗炎潜力。
本研究证实，肠道靶向干预，包括基因工程食品级益生菌(LP-ACE2)、含Trp的二肽(IW)和直接给予有益Trp代谢物如IPA，代表了预防DR等血管并发症的可行营养干预策略。重要的是，所述系统性营养干预策略可以与当前标准护理直接眼科治疗相结合。我们的发现强调，细菌代谢物到达视网膜，在那里它们起到增强视网膜屏障完整性和减少炎症信号的作用。
这项研究为开发基于肠道微生物组的糖尿病并发症新治疗方法开辟了道路，IPA不仅可能作为DR的生物标志物，其补充还可能成为治疗DR的有效策略，为糖尿病眼病的早期干预提供了新思路。
