背景
先天性心脏病儿童存在神经发育不良的风险。 肠道微生物组可能通过肠脑轴影响神经发育结果。 本研究调查了早期肠道微生物组与神经发育结果的关联。
方法
在心脏重症监护室进行了一项前瞻性伫列研究。 在手术前、手术后和出院前收集粪便样本。 使用贝利婴儿和幼儿发展量表在9-12个月进行神经发育测试。 对16S核糖体RNA V4区域的微生物数据进行处理。 使用Quantitative Insights Into Microbial Ecology 2和MicrobiomeAnalyst 2.0分析微生物组数据。
结果
分析了24名患者：15名（62.5%）为男性，12名（50%）为白人。 认知能力（Chao1 P = 0.024）和语言评分（Chao1 P = 0.018）较低的儿童α多样性较低; β多样性显示边缘显著差异（Jaccard P = 0.102和P = 0.051）。 较低的认知评分与较少的副拟杆菌属（Parabacteroides）（P = 0.031）、拟杆菌属（Bacteroides）（P = 0.041）和双歧杆菌属（Bifidobacterium）（P = 0.047）相关; 较低的语言评分与较少的双歧杆菌属（Bifidobacterium）（P = 0.044）和肠球菌属（Enterococcus）（P = 0.024）相关。 较低的运动评分与较少的罗氏菌属（Rothia）（P = 0.017）相关，但与更高的沙雷氏菌属（ Serratia ）（P < 0.001）、不动杆菌属（Acinetobacter）（P = 0.016）和变形杆菌属（Proteus）（P = 0.013）丰度相关。
结论
先天性心脏病且认知和语言评分较低的儿童α多样性较低且抗炎菌群（如双歧杆菌属）较少，而运动评分较低的儿童则有更高丰度的促炎菌群（如沙雷氏菌属、不动杆菌属和变形杆菌属）。 需要进一步研究以了解肠道微生物失调对先天性心脏病儿童神经发育的纵向影响。
引言
先天性心脏病是最常见的出生缺陷，约占所有出生的1%，其中约25%将在新生儿期需要手术。 心脏护理的快速进展显著提高了存活率。 然而，先天性心脏病的存活者面临各种合并症，包括神经发育问题（如认知功能、语言和运动发展）。 约50%的先天性心脏病儿童也存在神经发育障碍。 美国心脏协会关于先天性心脏病患者预后的声明将神经发育延迟视为影响这些儿童生活品质的最重要合并症之一。 目前仍存在一个缺口，即识别有助于神经发育监测和管理的因素，最终改善先天性心脏病存活者的长期生活品质。
肠脑轴是肠道与大脑之间的一个双向通信网络，是研究肠道微生物组在神经
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发育障碍中作用的有前景领域。同时，肠道微生物组对先天性心脏病儿童的影响是一个日益增长的研究兴趣领域。肠道微生物组由生活在人体胃肠道中的全部微生物组成，与宿主表现出复杂的相互作用，并可能通过肠脑轴影响神经发育。该轴通过神经递质、代谢物和免疫信号促进肠道微生物群与中枢神经系统之间的通信。因此，肠脑轴的破坏可能导致能量获取、炎症和短链脂肪酸产生的改变，进而可能导致先天性心脏病儿童的神经发育延迟。先天性心脏病婴儿由于早期接触心脏手术、抗生素以及口咽、胃和肠道中的气管插管和喂养管，特别容易受到肠道微生物组失调的影响。
尽管新兴文献支持先天性心脏病儿童肠道微生物组失调的发现，但大部分工作集中在围手术期。早期肠道微生物组对儿童神经发育的长期影响尚未得到研究。此外，现有文献开始支持早期肠道微生物组在健康幼儿神经发育中的作用。然而，肠道微生物组与先天性心脏病婴儿神经发育结果之间的关联仍不明确。本研究的目的是描述先天性心脏病婴儿肠道微生物组与神经发育结果（即认知功能、语言和运动发展）之间的关联。我们假设肠道微生物组失调与先天性心脏病婴儿的神经发育评分降低相关。具体而言，我们还假设较低的相对α和β多样性与先天性心脏病婴儿的神经发育评分降低相关。此外，我们假设有益菌群（如双歧杆菌属）的相对丰度较低与先天性心脏病婴儿的神经发育评分降低相关。本研究的主要结果是确定肠道微生物失调与神经发育评分的关联。
材料与方法
设计
我们于2021年至2023年在亚特兰大儿童医疗保健中心对24名先天性心脏病婴儿进行了一项前瞻性队列研究。本研究根据赫尔辛基宣言的指南进行。所有涉及人类参与者的程序均获得机构审查委员会（STUDY0000264(2)）的批准。在获得父母或监护人的书面知情同意后收集样本。我们的主要结果是确定肠道微生物失调与不良神经发育评分的关联。失调定义为较低的α多样性、较低的β多样性或有益菌群的丧失；较低的神经发育评分是通过比较贝利测试低于平均水平与高于平均水平的肠道微生物组来衡量的。
参与者和环境
纳入2021年至2023年在亚特兰大儿童医疗保健中心心脏重症监护室住院的先天性心脏病新生儿。符合条件的儿童在9至12个月期间进行了门诊神经发育评估。排除标准包括（1）由于回肠切除术或结肠切除术导致短肠而无法耐受肠内喂养的婴儿；（2）手术时早产<36周的婴儿；（3）心脏手术后在心脏重症监护室以外的其他医院单元恢复的婴儿；以及（4）在心脏重症监护室出院前死亡的婴儿。
程序
在获得同意后识别并纳入符合条件的婴儿。数据记录到REDCap中。在住院期间三个时间点收集粪便样本（手术前[T1]、手术后[T2]和出院前[T3]）。使用人类微生物组项目建立的标准肠道微生物组数据收集程序作为协议。
测量
人口统计学和临床因素
婴儿的人口统计学数据，包括性别、年龄、诊断年龄以及种族和民族，由父母或法定监护人报告。临床变量包括诊断、手术程序和婴儿健康史（如母亲产前史、药物、阴道分娩与剖宫产以及饮食组成[人乳、婴儿配方奶或两者]），这些数据由父母自我报告或从医疗记录中收集。
肠道微生物组
在排便后，通过棉签从参与者的尿布中收集三个粪便样本：一个用于数据分析，一个用于质量控制，一个用于必要时存储。收集的粪便样本在收集后4小时内转移到大学实验室，并储存在-80°C的锁定实验室冷冻柜中，直到分析。所有收集的数据均匿名，并记录在安全大学服务器上密码保护文件中的安全电子表格中。样本在住院期间的三个不同时间点（T1、T2和T3）收集。详细方法已在我们之前的工作中发表。
神经发育测试
根据常规术后门诊护理和第一年内的最佳实践建议，进行认知功能、语言和运动发展的标准化测试。发育评估由一位在先天性心脏病术后儿童护理方面有经验的训练有素的儿童心理学家使用贝利婴儿和幼儿发展量表（贝利）进行。贝利用于检测早期发育延迟，并已在临床和研究环境中使用。第四版于2019年出版，适用于1至42个月的儿童，测量五个领域的神经发育：认知、运动、语言、社会情感和适应行为。分析中使用的领域基于可用数据，缺失数据的领域（如情感和适应行为）未进行分析。共有29名患者符合条件，其中5名患者缺少贝利评分，留下24名进行分析。贝利量表的平均综合评分为100。由于样本量小，患者被分为认知、语言和运动评分低于平均分的患者与那些达到或高于这些维度平均分的患者，并作为二元结果进行分析。
感兴趣的暴露和结果
我们感兴趣的暴露是肠道微生物失调对神
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经发育结果的影响。肠道微生物失调定义为较低的相对α多样性、较低的相对β多样性或有益菌群的相对丰度较低。患者被分为贝利评分低于平均分的认知、语言和运动发展患者与达到或高于认知、语言和运动评分平均分的患者。然后我们调查了神经发育结果与肠道微生物失调（较低的相对α多样性、较低的相对β多样性和有益菌群的相对丰度较低）之间的关联。
DNA提取和测序
肠道微生物组的细菌DNA提取和测序在加拿大温哥华的Microbiome Insight进行，遵循人类微生物组项目标准操作协议。本研究对16S核糖体RNA（16S rRNA）V4区域进行测序。文库制备、测序过程和测序数据的详细信息在先前出版物中提供。
