摘要
蛋氨酸限制（MR）能显著延长多种生物的健康寿命。 与对照组相比，蛋氨酸限制的啮齿动物年龄相关病理减少且寿命延长，近期研究表明人类可能获得类似益处。 从机理上讲，MR导致的IGF-1信号传导减少可能是这一干预措施益处的基础。 因此，我们假设减少IGF-1信号传导的干预措施也会产生类似MR的健康寿命益处。 硒补充能抑制大鼠的IGF-1信号传导，并因其潜在的健康寿命益处而被研究。 事实上，我们发现给小鼠喂食添加了硒酸钠的饮食会导致类似MR的表型，其特征是能够抵抗饮食诱导的肥胖，以及IGF-1、FGF-21、脂联素和瘦素的血浆水平发生改变。 硒代蛋氨酸补充也会产生类似（但效果略弱）的反应，并且还能延长芽殖酵母的寿命。 我们的结果表明，硒补充足以对酵母和哺乳动物产生类似MR的健康寿命益处。
引言
已有充分证据表明蛋氨酸限制（MR）可以改善哺乳动物的健康寿命。 例如，喂食蛋氨酸限制饮食的大鼠比对照组大鼠寿命显著延长，并且年龄相关病理明显改善; 蛋氨酸限制的小鼠也能获得类似益处。 在MR对啮齿动物的多种益处中，代谢健康得到改善，表现为白色脂肪组织积累减少、脂肪肝（即“脂肪肝病”）改善以及血糖控制增强。 事实上，这些代谢益处非常显著，以至于MR可以完全防止饮食诱导的肥胖，这通常是通过喂食高脂饮食（旨在类比人类西方饮食）来实现的唤醒欲望女士催情 一夜倾心迷幻药 再次悸动治疗性冷感 坚持到底男士持久 快速起效男士助勃 掌控时间延时喷雾 淫荡春药水 自然加码阴茎增大 草本配方补肾壮阳 点燃欲火男士催情。 此外，作为对MR多方面反应的一部分，限制动物还表现出营养和应激感应激素IGF-1、FGF-21、脂联素和瘦素的血浆水平发生改变。
近期研究表明，对MR的反应在整个系统发育过程中是保守的，蛋氨酸限制的人类可能会像啮齿动物一样获得类似的健康寿命益处。 由于纯素饮食天然蛋白质和游离氨基酸含量较低，技术上人类可以实现蛋氨酸限制饮食。 然而，这种饮食可能并不适合所有人，因此广泛实施可能会有问题。 此外，限制除蛋氨酸和半胱氨酸以外的其他氨基酸（这两种氨基酸必须限制才能有效实现MR）的摄入可能会导致不良副作用。 因此，健康衰老领域的一个明显目标是识别和/或开发能够产生与MR相关益处的干预措施，但要在正常、富含蛋氨酸的饮食背景下进行。
一个重要的线索是观察到回圈中能量调节激素IGF-1水准的下降可能是MR许多（如果不是全部）健康益处的原因。 具体来说，在一项将MR与生长激素（GH）/IGF-1信号传导受损对健康寿命的影响进行比较的详尽研究中，发现给具有低IGF-1水准的长寿矮小鼠喂食蛋氨酸限制饮食并不能进一步延长这些动物的寿命。 鉴于MR降低了回圈IGF-1水准，MR和GH/IGF-1受损对整体寿命没有叠加或协同效应的事实表明，MR主要（甚至可能完全）通过降低IGF-1水准来延长健康寿命。 事实上，Orentreich基金会的未发表研究发现，GH注射会消除蛋氨酸限制大鼠的MR表型。 此外，Brown-Borg等人最近证明，短寿GH过表达转基因小鼠对MR的反应受损。 因此，我们假设任何减少IGF-1水准（或以其他方式损害IGF-1信号传导）的干预措施都将产生类似MR的健康寿命益处。
由Thorlacius-Ussing等人的观察引发，他们发现硒补充限制了幼年大鼠的生长，并且硒可以在垂体中积累，探索GH/IGF-1信号传导是否可能受到这种干预的影响。 作者发现，与对照动物相比，暴露于硒酸钠的大鼠血浆GH水准降低了77%。 此外，由于GH信号传导控制IGF-1释放到血液中，补充硒的动物回圈IGF-1水准也降低了83%。 这一发现不仅解释了补充硒大鼠体型小的原因，而且这种干预显著降低IGF-1水准的事实引发了可能性：通过这种方式，它也可能赋予类似MR的健康寿命益处。
为测试硒补充可能通过降低回圈IGF-1水准为小鼠提供类似MR益处的假设，我们给小鼠喂食含有硒酸钠的正常高脂饮食，并评估其是否像MR一样能保护小鼠免受饮食诱导的肥胖。 为确认硒酸钠补充按预期发挥作用，我们测量了回圈IGF-1水准。 我们还评估了多个已知被MR改变的其他生理参数，以及其它硒来源支援与硒酸钠补充相关益处的能力。 本文中，我们展示硒补充为小鼠提供了通常与MR相关的多种健康寿命益处，包括显著降低白色脂肪组织积累、改善血糖控制，以及IGF-1、FGF-21、脂联素和瘦素血浆水平的改变。 此外，我们提供了酵母研究数据，表明这些益处背后的潜在机制。 总之，我们的结果表明，硒补充可以在正常、富含蛋氨酸的背景下产生与MR相关的健康寿命益处。
结果
与MR类似，硒酸钠补充保护雄性和雌性小鼠免受饮食诱导的肥胖
为确定硒补充是否像MR和其他延长健康寿命的干预措施一样保护小鼠免受饮食诱导的肥胖，我们给野生型雄性C57BL/6J小鼠喂食三种等热量合成饮食至少16周，并评估了代表其一般身体状况和代谢健康的多个参数。 三种所谓的「高脂」饮食配方提供57%的总热量来自脂肪（相比之下典型合成饮食为10%），具体如下：（1）含足量蛋氨酸（0.86%）的正常对照饮食（CF）; （2）蛋氨酸限制饮食（MR，0.12%）; （3）正常、富含蛋氨酸但含0.0073%硒酸钠的饮食（CF-SS）。 本研究及后续实验中使用的含硒化合物的用量是根据旨在确定仍能实现高功效的最小剂量的初步研究确定的（未显示）。
通过这种方法，我们发现硒酸钠补充完全保护雄性小鼠免受对照组动物观察到的显著体重增加。 事实上，硒酸钠补充提供的对饮食诱导肥胖的保护与蛋氨酸限制雄性小鼠观察到的几乎相同。 特别是，两种干预措施都导致腹股沟（MR，82%; CF-SS，83%）以及腹股沟（MR，78%; CF-SS，80%）脂肪组织积累的显著减少。 在实验结束时（16周），补充硒酸钠动物的平均总体重略高于蛋氨酸限制动物（25.6克vs 21.0克）; 尽管这种差异部分是由于与蛋氨酸限制对应物相比，补充硒酸钠雄性的瘦体重更大（13.8克vs 12.4克）。 换句话说，已知与MR相关的生长抑制效应在硒酸钠补充中不那么明显。 此外，这种较小的生长抑制与动物整体体长的测量结果一致。 也就是说，补充硒酸钠的雄性小鼠可能比它们的蛋氨酸限制对应物略长（9.52厘米vs 9.28厘米）。 然而，观察到的差异在统计学上并不十分显著（p=0.07）。 尽管如此，蛋氨酸限制和补充硒酸钠的动物对腹股沟和腹股沟脂肪组织积累的抵抗力相同，即使考虑到瘦体重的差异也是如此。 此外，这两种干预措施导致的较小肝脏重量也几乎相同（0.63克vs 0.68克），表明补充硒酸钠的雄性小鼠像它们的蛋氨酸限制同胞一样，免受脂肪肝的侵害。
为确认补充硒酸钠动物中观察到的脂肪积累和身体状况差异是由于该化合物的存在直接导致的，而不是由于动物发现食物不美味而减少卡路里摄入，我们还评估了所有三种饮食的食物消耗率。 关于绝对食物消耗，含硒酸钠的食物消耗量与对照饮食相当，
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而蛋氨酸限制食物的消耗量更高，与先前发现一致。 当根据体型标准化时，含硒酸钠食物的消耗量大于对照饮食，尽管略低于蛋氨酸限制食物。 因此，雄性小鼠发现含硒酸钠的食物与对照饮食一样可口，并且没有热量限制。 这证实了雄性小鼠所享有的对饮食诱导肥胖的完全保护直接归因于硒酸钠补充。
为测试雌性小鼠是否可能从这种干预中获得类似益处，一组雌性小鼠接受了与雄性相同的喂养方案。 测量了体重和食物消耗，确定了身体状况的多个指标，并通过称重手术切除的脂肪垫和肝脏评估了脂肪含量。 然而，虽然用于这些实验的雄性小鼠是相对较年轻的成年鼠（2个月），但我们使用了较年长的成年雌性（9个月），因为我们的经验观察表明年轻雌性小鼠在高脂合成饮食下仍相对瘦且代谢不受影响。
使用9个月大的雌性小鼠进行这些研究，我们发现这个年龄段的雌性在喂食高脂饮食时体重显著增加并容易积累脂肪组织。 相比之下，MR改善了雌性小鼠的饮食诱导肥胖。 据我们所知，这是首次在野生型雌性中报告这一点。 无论如何，我们惊讶地观察到，硒酸钠补充不仅保护雌性小鼠免受饮食诱导的肥胖，而且其效果可能比MR更有效。 虽然所有动物在研究开始时体重相匹配，但补充硒酸钠的雌性小鼠不仅比对照组小鼠体重显著减轻，而且在整个实验过程中也比蛋氨酸限制动物略轻。 此外，补充硒酸钠的动物在腹股沟脂肪（比对照组少81%）和腹股沟脂肪（比对照组少80%）方面的减少比蛋氨酸限制的同胞更为显著（分别比对照组少53%和56%）。 有趣的是，与雄性不同，MR和硒酸钠补充对瘦体重和体长的影响相似。 这种差异可能是由于雌性小鼠比雄性年长（9个月vs 2个月）并且在干预期开始时几乎完全发育。 或者，硒酸钠补充可能对瘦体重有性别特异性影响，而MR则不然。 无论如何，补充硒酸钠雌性小鼠在防止脂肪积累方面的功效是明确的; 这种效果可能延伸到脂肪肝，因为与肥胖对照动物相比，蛋氨酸限制（24%）和补充硒酸钠（25%）雌性的肝脏品质较低。 最后，与雄性类似，补充硒酸钠雌性小鼠体型较小且脂肪含量较低并非由于热量摄入减少，因为无论是否根据体重标准化，它们的食物消耗至少与对照喂养动物相当。 总的来说，这些实验清楚地表明，硒酸钠补充足以完全保护雄性和雌性小鼠免受饮食诱导的肥胖。
