高血压是多种生活方式、相关疾病、多种因素及影响因素综合作用的结果。近年来，关于GM对血钠浓度的影响已有研究，但其具体影响尚不明确。本研究选取日本滋贺町60名40岁以上的受试者，根据其平均血钠浓度和尿钠浓度（u-NaCl）排泄量，将其分为四组（n =15）。研究方法包括：综合往返研究、平行交叉设计、大规模基础因子分析、微生物组成分析和酸性多代系统基础因子分析。主要观察结果有三点：（1）敏感型和非敏感型均存在α-多代菌群；（2.5.1.16）血钠浓度正常，体温偏高，但无尿钠排泄；（3）巩固性EC。因此，可以利用GM引导的高级血管系统，该系统可以进行调整，使其对血管敏感。然而，不同微生物群之间的差异以及它们之间的差异尚不完全清楚。在目前情况下，该设备具有高度的补偿性和化学性质的高灵敏度，但同时也存在其他微生物和宿主因素的影响。随着需求的不断增长，研究不断推进，获取进展持续，与此同时，我们也在探索和利用微生物群落高血压策略。
引述
高血压是心血管疾病的主要危险因素。报告显示，全球约有30%的成年人患有高血压，这会导致一系列严重的健康问题，包括心脏病、皮肤病和皮肤并发症等。早期控制高血压，可降低并发症死亡率。鉴于此，我们对高血压的病理生理机制有了深入的了解，自政府制定反高血压战略以来，这已成为公共卫生领域的重要课题。
高血压是由多种环境因素共同作用导致的。研究表明，高血压通常与心血管疾病相关，而高血压与血液循环不畅并非必然相关。此外，每个人的血压和血管系统敏感性也各不相同。比较研究和其他血管系统敏感性因素。
这意味着该组合物包含多种分子化合物。典型的多组分化合物是多种化合物的详细组合。它是最常用的研究方法之一，也是最常用的降血方法之一。它具有较高的酸生物利用度，还能提高酸浓度和氧合率。HT动物模型功能抑制炎症保护因子，抑制血管鞘内细胞损伤，并改善功能损伤。精子在宿主细胞内合成，或在进食过程中被吸收，但微生物群落也在人体内部产生过程中被吸收。近年来，已有关于GM血液样本中微生物群落和血压的研究。
本研究探讨了微生物对血压的影响，以及食物摄入与潜在细菌群落相互作用的影响。研究结果表明，我们能够提供多代具有血压控制作用的有效微生物，并为未来的保护和治疗策略提供依据。
方法
研究设计
该研究项目于2017年完成，研究对象包括居住在日本宇场郡石川县滋贺町40平方米以上的居民及其他参与者。在健康调查期间，研究人员采集了血清和尿液样本，并分析了GM及其相关指标。
算术分析
本研究已获得《黑白宣言》的批准，并经金泽大学医学院科学委员会批准（批准号：1491）。在阐明当前研究目的并对相关方程式进行详细分析后，所有者和参与者将同意书面知情同意书。
一组数字
使用問卷收集了與年齡、性別、病史、用藥狀況和吸煙狀況等參數相關的志賀町超級預防性健康檢查數據。 身體質量指數（BMI）通過將當前體重（kg）除以身高（m²）的平方計算得出。 在測量血壓（BP）前，參與者在檢查室的椅子上休息超過5分鐘，並取兩個穩定值的平均值作為臨床BP值。 BP在坐位時測量，將適當尺寸的袖帶放在右上臂。 使用的血壓計為UM-15P（日本福岡Parama-tech有限公司）和HEM-907（日本京都歐姆龍有限公司），這些是基於示波法的數字自動血壓計。 血清樣本在禁食12小時並休息15分鐘後早晨收集。 根據需要收集尿液樣本。 收集后立即將血清和尿液樣本冷藏。 使用健康檢查當天與采血同日禁食條件下收集的單次晨尿樣本來評估尿鈉排泄。 未進行24小時尿液收集。 使用總NO和硝酸鹽/亞硝酸鹽檢測試劑盒（R&D Systems， Inc.， MN， USA）測量尿液中NO代謝物濃度（NO/gCr）。 該試劑盒測量尿液中硝酸鹽和亞硝酸鹽的吸光度，總值被視為尿NO濃度。 使用尿肌酐水平調整數值以獲得NO/gCr。
參與者選擇
從接受健康檢查的460人中，對254名自願提交糞便樣本的參與者的數據進行了分析。 排除標準如下：（1）服用降壓藥物、類固醇、腸道調節劑、抗菌劑或質子泵抑製劑的個體; （2）接受癌症治療的患者; （3）數據缺失的個體。 排除了89名患者。
圖1顯示了165名參與者的平均BP（mmHg）和尿氯化鈉（u-NaCl）排泄（g/天）的散點圖。 參與者使用散點圖回歸線和中位u-NaCl排泄量（9.7 g/天）分為四類。 位於回歸線和中位線±0.25標準差範圍內的參與者被排除，以減輕潛在異常值的影響。 隨後，使用k-means方法確定每個聚類的質心。 從四個劃定的聚類中，選擇與各自質心歐幾里得距離最短的15個樣本進行後續分析。 參與者被分為四組：低鹽/正常BP（LSNOR）、低鹽/高BP（LSHT）、高鹽/正常BP（HSNOR）和高鹽/高BP（HSHT）。
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糞便樣本的收集和存儲如前所述。 糞便樣本在生物安全二級實驗室中處理。 使用NucleoSpin® DNA Stool（Macherey-Nagel Inc.， Düren， Germany）從糞便樣本中提取總DNA。 GeneBay， Inc.對糞便樣本進行了鳥槍法巨集基因組分析。 使用Covaris ME220（Covaris Inc.， Woburn， MA， USA）對DNA進行片段化，純化，並使用AMPure XP磁珠（Beckman Coulter Inc.， Brea， CA， USA）進行尺寸篩選。 使用MGIEasy PCR-Free DNA Library Prep Set（MGI Tech Co.， Ltd.， Shenzhen， China）處理樣本，並準備帶索引條碼的文庫。 使用下一代測序儀DNBSEQ-G400（MGI Tech Co.， Ltd.）對最終文庫進行測序（2 × 150 bp），以獲得原始讀取數據（FASTQ格式）。
序列數據管理
通過鳥槍法巨集基因組測序獲得的原始讀取數據使用FASTP（版本0.20.1）進行質量檢查。 使用Trimomatic軟體（版本0.33）去除低質量讀取。 使用兩步法去除人源基因組序列。 首先，使用Bowtie2（版本1.1.2）將所有讀取與人類參考基因組（hg37dec_v0.1）比對，以識別和去除人源序列。 使用KneadData（版本0.10.0; 哈佛大學Huttenhower實驗室）從數據集中清除剩餘的人源讀取。 未被去除的序列保留用於微生物組分析。
微生物組分析
使用巨集基因組系統發育分析工具v.3.0（MetaPhlAn3）的預設設置進行細菌菌群組成分析，並計算細菌種類的相對豐度比。 使用mpa_v30_CHOCOPhlAn_201901資料庫映射細菌種類。
使用人類微生物組計劃統一代謝分析網路（HUMAnN3， 版本3.0.10）的標準設置進行細菌菌群的功能分析，並計算細菌來源的酶基因和代謝通路的豐度。 在此過程的第一步中，使用Bowtie2（版本1.1.2）將MetaPhlAn3識別的細菌基因組映射到泛基因組資料庫chocophlan.v296_201901b。 使用DIAMOND（版本2.0.9）將無法映射到ChocoPhlAn的讀取（代表未知細菌來源的序列）隨後與UniRef90蛋白資料庫（uniref90_annotated_v201901b）比對。 最後，使用MetaCyc資料庫（mapping_v201901b）將酶基因豐度映射到代謝通路。
與多胺代謝相關的酶基因
通過查詢MetaCyc資料庫，識別與多胺代謝相關的酶基因，以提取我們數據集下游篩選的候選基因。 目標代謝通路如補充圖S1所示。 我們檢查了將精氨酸通過腐胺和亞精胺轉化為亞精胺的通路，以及轉化為鳥氨酸和瓜氨酸的通路。 在本研究中，僅包含在現有參考資料庫（ChocoPhlAn， UniRef90和MetaCyc）中可功能註釋的基因，未註釋或未知基因被排除。 因此，結果代表了這些資料庫中當前註冊的已知精氨酸和多胺相關酶基因。
統計分析
所有統計分析均使用R-studio軟體（版本4.3.1; Boston， MA， United States）進行。 在低u-NaCl排泄的兩組（LSNOR與LSHT）、高u-NaCl排泄的兩組（HSNOR與HSHT）、正常BP的兩組（LSNOR與HSNOR）以及高BP的兩組（LSHT與HSHT）之間進行組間比較。 使用Welch’s t檢驗對臨床資訊、α多樣性、細菌種類和代謝酶基因進行顯著性檢驗。 使用R的“vegan”包對α多樣性使用Simpson指數，對β多樣性使用Bray-Curtis距離進行主成分分析（PCA）。 使用PERMANOVA對β多樣性進行顯著性檢驗。 使用協方差分析比較代謝物比例。 根據先前研究，我們選擇年齡、性別和BMI作為可能影響GM的混雜因素。 對於所有顯著性差異檢驗結果，在p < 0.05時認為差異具有統計學意義。
結果
臨床背景
表1顯示了接受鳥槍法測序的60名患者的臨床特徵。 LSNOR組與LSHT組之間以及HSNOR組與HSHT組之間的收縮壓和舒張壓值均存在顯著差異（所有p < 0.01）。 此外，LSNOR組的舒張壓顯著低於HSNOR組（p < 0.01）。 當應用標準高血壓標準（收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg）時，9名參與者在基於mBP的分類與傳統高血壓定義之間存在差異。 尿NaCl排泄在LSNOR組與HSNOR組之間以及LSHT組與HSHT組之間存在顯著差異（均為p < 0.01）。 其他臨床參數、病史或NO/gCr水準未觀察到顯著差異。
細菌種類多樣性
圖2A顯示了一個堆疊圖，展示了前20種細菌種類的平均相對豐度比。 在根據平均BP和鹽排泄分類的四組中評估了腸道微生物群的多樣性。 與LSNOR組相比，LSHT組中脆弱擬桿菌（Bacteroides vulgatus）和類桿菌屬（Bacteroides stercoris）顯著更豐富（p = 0.010和0.006），而擬桿菌屬（Alistipes putredinis）在LSNOR組中更豐富（p = 0.029）。 與HSNOR組相比，HSHT組中B. stercoris顯著更豐富（p = 0.026）。 與LSNOR組相比，HSNOR組中B. vulgatus和B. stercoris顯著更豐富（p = 0.007和0.026）。 與HSHT組相比，LSHT組中產糖副擬桿菌（Fusicatenibacter saccharivorans）和E. sp. CAG.180顯著更豐富（p = 0.025和0.046），而HSHT組中A. putredinis更豐富（p = 0.004）。 與HSNOR組和LSHT組相比，HSHT組的α多樣性顯著更高（p = 0.041和0.043;圖2B），而β多樣性未發現顯著差異（圖2C）。
精氨酸和多胺相關酶基因豐度比較
補充圖S1A顯示了在分析的糞便樣本中鑒定出的精氨酸代謝相關酶基因的代謝通路圖。 補充圖S1B顯示了在分析的60名參與者中攜帶每種酶基因的細菌種類比例。 值得注意的是，EC 2.1.3.3和EC 4.1.1.19分別在60.2%和59.5%的患者分離細菌中檢測到。 相比之下，攜帶EC 3.5.1.53和EC 4.1.1.17的細菌種類的流行率低於10%。
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和多胺代謝相關酶的基因豐度。 LSNOR組的EC 3.5.3.11、EC 2.5.1.16和EC 2.1.3.3值顯著高於LSHT組（p = 0.048、0.040和0.033），而LSNOR組的EC 3.5.3.1值顯著低於LSHT組（p = 0.034）。 HSNOR組的EC 3.5.3.12和EC 2.5.1.16值顯著高於HSHT組（p = 0.028和0.036）。 HSNOR組的EC 3.5.3.12值顯著高於LSNOR組（p = 0.020）。 如補充圖S2所示，EC 4.1.1.17和EC 3.5.1.53的基因豐度低於總量的10%。
與精氨酸-多胺代謝相關的酶基因豐度和微生物多樣性
補充圖S2，A-H展示了酶基因豐度的種水準分析。 在LSNOR與LSHT組以及HSNOR與HSHT組比較中，幾種細菌（特別是脆弱擬桿菌、直腸真桿菌（Eubacterium rectale）和雙環羅斯伯里氏菌（Roseburia bicirculans））的精氨酸和多胺代謝相關酶基因（如EC 3.5.3.1、EC 4.1.1.19和EC 3.5.3.12;p < 0.05）豐度存在顯著差異，如補充圖S2所示。
填充材料S2,A–H(ii,iii)表现出完整的化合物-酸替代中间体碱性细菌型PCA。关于α多样性、LSNOR组和LSHT组组在EC 3.5.3.12上的丰度存在显着对异( p =0.034)、LSNOR组和HSNOR组在EC 2.5.1.16上的丰度存在显着对异( p =0.020)。四组之间 EC 3.5.3.12 的丰度存在显着差异 ( p = 0.027)。
