引言脑瘫（CP）是一种非进行性状况，由发育中大脑的损伤引起运动和肌肉张力困难。 大多数病例在出生前后发生，但有较小比例（新生儿后期CP）在出生后29天至2岁期间经历脑损伤。 新生儿后期CP的原因通常可改变，可能在社会经济贫困地区更为普遍，然而很少有研究调查这一问题。 我们使用北爱尔兰的人群脑瘫登记册解决了这一空白。
方法 我们进行了一项回顾性研究，将1981年至2016年间的出生与地区贫困数据联系起来。 贝叶斯回归模型评估了贫困、新生儿后期CP和相关结果之间的关联。
结果 在研究期间，新生儿后期CP稳步下降（IRR=0.89; 89%不确定性区间（UI） 0.85至0.93），特别是在来自最贫困地区的人群中。 虽然感染相关的新生儿后期CP的几率总体下降，但在贫困背景的CP个体中并未下降，这些个体也显示出由于头部损伤导致新生儿后期CP的更高几率（OR=2.72， 89% UI 1.09至5.30）。 新生儿后期CP与严重运动障碍（OR=1.47， 89% UI 1.07至2.00）、智力延迟（OR=2.54， 89% UI 1.83至3.55）和癫痫发作（OR=2.55， 89% UI 1.84至3.56）的更高几率相关。
讨论 尽管患病率已下降，但在新生儿后期CP的原因和后果方面仍然存在社会经济不平等。 这些发现突显了需要有针对性的公共卫生干预和进一步研究，以解决持续存在的差异并预防CP的可改变原因。
- 儿童健康
- 流行病学
- 医疗差异
引言
脑瘫（CP）是一种非进行性状况，发育中大脑的损伤导致永久性运动和肌肉张力控制困难。 在CP患者中，先天性CP病例（在新生儿期前或期间（出生后28天内）经历脑损伤）与新生儿后期病例（在出生后29天至2岁期间经历脑损伤）之间存在关键区别。 新生儿后期病例脑损伤的原因可能是可预防的，包括感染、脑血管意外（CVAs）和头部损伤等事件。 自1980年代以来，类似的事件已成为预防性公共卫生举措的目标，例如婴儿免疫接种活动; 促进安全婴儿睡眠习惯; 改进婴儿和幼儿汽车座椅的安全措施。 鉴于类似举措与新生儿后期CP风险因素之间的联系，Arnaud及其同事建议将新生儿后期CP的患病率作为突出的公共卫生指标。
证据表明，在高收入国家，新生儿后期CP的患病率已经下降：一项汇总欧洲登记处数据的研究报告称，2006年至2012年间出生的每10,000名活产婴儿中患病率为0.82（95% CI 0.73至0.92）。 由于新生儿后期CP的原因是可改变的，其某些风险因素可能在生活条件更为贫困的家庭中更为普遍; 然而，关于这一问题的研究有限。 我们利用北爱尔兰CP登记处（NICPR），这是一个覆盖英国境内独特行政区域的人群登记处，调查了北爱尔兰（NI）1981年至2016年出生的新生儿后期CP患病率：关键是我们分析了来自不同社会经济贫困水准地区的个体患新生儿后期CP概率的差异。
导致新生儿后期脑损伤的事件可能很复杂。 例如，病毒感染可能导致心血管问题，进而导致脑损伤。 这种复杂性一直阻碍了研究，直到最近的工作建立了这些因果事件的可靠分类。 利用这一进展，我们的第三个目标是调查新生儿后期CP原因的患病率随时间的变化及其与社会经济贫困的关联。
导致新生儿后期CP的事件通常是创伤性的：先前研究表明新生儿后期CP与更严重的损伤相关。 然而，调查新生儿后期CP与损伤之间的联系需要控制社会经济贫困对暴露（新生儿后期CP）和结果（损伤）的偏差影响。 NICPR数据集允许我们在控制社会经济贫困及其他协变数的同时估计这些关联。 总之，我们的研究目标是调查：
- 隨時間變化的所有活產嬰兒中新生兒後期CP的患病率。
- 隨時間變化的貧困與先天性或新生兒後期CP概率之間的關聯。
- 新生兒後期CP原因隨時間的變化，以及這些原因是否根據貧困水準而有條件地變化。
- 新生兒後期CP與嚴重損傷的關聯，同時控制貧困的偏差影響。
方法
研究設計和設置
NICPR是1981年以來北愛爾蘭出生的CP兒童的保密記錄。 CP病例由多位通報者（如兒科醫生和物理治療師）報告：通報后，一位瞭解該兒童的醫療專業人員使用標準化評估表格提供有關兒童診斷和CP特徵的資訊，該資訊由NICPR附屬的兒科醫生檢查一致性。 診斷確認通常在兒童四歲生日後進行。 通過與行政數據的連結收集CP病例的更多資訊。 在本文中，我們關注個體在出生時（或最早記錄的位址，如果在北愛爾蘭外出生）居住地區的多重剝奪測量（MDM）。 NICPR是英國國民健康服務委託的最後一個CP登記處，它為英國患者結果和死亡機密調查做出了貢獻，該調查顯示了全面的確認率。 CP登記處通常使用多人通報人員比例作為確認率的指標。
研究人群
在我們開始這些分析時，NICPR包括N=2058名確診CP且在1981年至2016年間出生的個體。 其中，n=124（6.03%）被歸類為新生兒後期CP。 在表1中，我們報告了研究人群特徵。
變數
結果
臨床醫生使用自由文本報告導致新生兒後期CP診斷的因果事件。 這些事件由兩位作者使用Pudig及其同事開發的系統獨立分類。 分歧在分析前經過審查和協調。 新生兒後期CP的原因包括六個互斥且詳盡的類別：感染; 頭部損傷; 手術相關腦損傷; 腦血管意外; 其他原因的缺氧性腦損傷; 所有其他類型的事件（例如，癲癇持續狀態）。 通報臨床醫生使用粗大運動功能分類系統（GMFCS）評估兒童運動障礙的嚴重程度：在分析中，我們將IV級或V級（不能獨立移動）與其他人進行比較。 通報臨床醫生報告是否存在智力延遲，其中延遲可能是中度（IQ <70）或重度（IQ <50）。 臨床醫生還指出兒童是否曾出現癲癇發作，排除發熱性或新生兒發作。 兒童的評估在4歲以上時進行並完成。
地區貧困
我們使用每個CP病例最早記錄的郵遞區區編碼，獲取北愛爾蘭統計研究機構2017年發佈的MDM。 MDM可用的最小生態單位是超級輸出區域（SOA），對應約2000名居民的區域。 MDM包括七個貧困領域，從收入貧困到犯罪和混亂，並包括“健康貧困和殘疾”領域。 為避免CP病例通過後一領域對地區貧困產生貢獻，我們計算了排除健康和殘疾領域的每個SOA貧困的平均排名，然後將獲得的排名二分法化，以比較最貧困五分位數地區病例與所有其他五分位數地區病例。
其他協變數
我們將嬰兒的胎齡（GA）分類為：極度或極早產（GA <32周）; 中度早產（GA 32至<37周）; 足月（GA ≥37周）。 個體的出生性別分為男性或女性。
分析計劃
我們應用貝葉斯模型：這種方法的介紹和模型更多細節見在線補充材料。 貝葉斯模型非常適合調查人群中的罕見事件：無論收集多少觀察結果，它們都提供有效推斷。 此外，貝葉斯模型提供對人群參數的直觀估計：研究人員通常報告89%不確定性區間（UIs），表示參數將顯示89%概率的值範圍。 數據準備使用Stata V.17進行，而我們使用R統計軟體V.4.4.1的『rethinking』包運行模型。
目標1
我們調查了NI隨時間變化的新生兒後期CP在活產嬰兒中的患病率。 為此，我們僅考慮在NI出生的新生兒後期CP病例。 我們使用負二項回歸模型，其中暴露對應於相關期間活產嬰兒數量的對數。 新生兒後期CP病例罕見，從一年到另一年的微小變化可能導致匯總統計的大幅波動：為提供穩定估計，我們考慮了三年期組的總數（1981-1983等）。 我們類比了新生兒後期CP隨時間的不同軌跡，使用廣泛適用資訊準則（WAIC）比較模型。
目標2
我們使用邏輯回歸模型調查了所有CP病例中地區貧困與新生兒後期CP之間的關聯，其中新生兒後期CP對三年期和每個病例的地區貧困進行回歸：我們測試了不同時間多項式（從線性到三次）的模型，然後測試了允許新生兒後期CP變化率根據地區貧困而變化的模型，使用WAIC比較模型。
目標3
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我們通過多項邏輯回歸調查了貧困與新生兒後期CP因果類別隨時間變化之間的關聯，包括交互模型，其中因果類別在時間上的概率根據貧困水準而變化。 n=20名參與者缺失因果類別：因此我們使用多重插補創建了50個完整數據集：貝葉斯模型擬合到每個插補數據集上，然後根據Zhou和Reiter的建議組合其後驗繪製。 最後，我們使用邏輯回歸測試了地區貧困與新生兒後期CP兩個最常見原因（感染和頭部損傷）之間的關聯。
目標4
我們使用邏輯回歸調查了新生兒後期CP與損傷嚴重程度之間的關聯，其中不同類型的損傷對個體的地區貧困和上述協變數進行回歸。 為處理協變數和結果中的缺失數據，我們在Stata V.17中使用鏈式方程生成20個插補數據集。 然後使用目標3中描述的程式，其中擬合到每個插補數據集的回歸模型提供后驗繪製，我們將它們組合以獲得后驗參數分佈。
結果
大約79%（n=1636）的病例被多次通報，表明確認全面。 作者在分類新生兒後期CP原因方面的一致性極好（84.11%）且顯著可靠：κ=0.80，Z=21.67，p<0.001。
目標1：隨時間變化的所有活產嬰兒中新生兒後期CP的患病率
在表2中，我們報告了按出生年份劃分的新生兒後期CP病例的絕對和相對頻率。 新生兒後期CP患病率在每10,000名活產嬰兒3.09至0.27例之間變化：在整個研究期間，每10,000名活產嬰兒有1.19例新生兒後期CP病例（89% UI 1.02至1.39）。 結果表明新生兒後期CP患病率可靠下降：新生兒後期CP的風險比每三年期穩定下降11%，IRR=0.89（89% UI 0.85至0.93）。
目標2：社會經濟貧困與先天性或新生兒後期CP概率隨時間變化的關聯
模型比較表明，新生兒後期CP的軌跡因個體的地區貧困而異。 來自最貧困地區的人在研究開始時顯示出新生兒後期CP的幾率增加（OR=2.35,89% UI 1.31至3.75），但隨後這些幾率在這些個體中線性下降（OR=0.87,89% UI 0.80至0.95），而在來自貧困地區較少的個體中，新生兒後期CP的幾率沒有可靠下降（OR=0.96,89% UI 0.91至1.01）。
目標3：新生兒後期CP原因隨時間變化及其與地區貧困的關聯
在整个研究期间，感染是最常见的主要原因。 分析表明，感染导致的新生儿后期CP的患病率趋势因个体的地区贫困而异：来自贫困地区较少的地区与感染导致的新生儿后期CP几率线性下降相关（OR=0.84,89% UI 0.75至0.94）;相反，在整个研究期间，来自最贫困地区的人的这些几率没有可靠变化（OR=1.10;89% UI 0.93至1.29）。 分析还表明，与来自贫困地区较少的人相比，在整个研究期间，来自最贫困地区的人显示出由头部损伤导致新生儿后期CP的几率增加（OR=2.72,89% UI 1.09至5.30）。
目标4：在控制地区贫困的偏差影响下，新生儿后期CP与严重损伤的关联
表1中的描述性统计表明，新生儿后期CP与严重运动障碍（GMFCS IV-V级）、智力延迟和癫痫发作史的增加风险相关。 当我们在控制地区贫困和其他混杂因素时，贝叶斯逻辑回归证实了这些发现。 与先天性CP相比，新生儿后期CP与严重运动障碍（OR=1.47,89% UI 1.07至2.00）、智力延迟（OR=2.54,89% UI 1.83至3.55）和癫痫发作（OR=2.55,89% UI 1.84至3.56）的更高调整几率相关。
讨论
我们调查了地区贫困如何与新生儿后期CP及其主要成因在三十年间（1981-2016年出生）相关。 NI中新生儿后期CP的患病率在研究期间可靠下降; 此外，尽管来自最贫困地区背景的CP病例在1980年代研究开始时可靠地显示出更高的新生儿后期CP几率，但这些几率在研究期间稳步下降，因此表明最贫困地区与贫困地区较少的群体之间的差异正在减少。 然而，分析也表明新生儿后期CP的因果类别中存在持续差异。 特别是，尽管感染导致的新生儿后期CP的几率在来自贫困地区较少背景的CP病例中可靠下降，但在来自最贫困地区背景的病例中，这些几率随时间变化并不可靠。 此外，在整个研究期间，平均而言，来自最贫困地区背景的病例显示出由头部损伤导致新生儿后期CP的几率持续更高。 结果证实，当控制地区贫困及其他协变数时，新生儿后期CP可靠地与严重运动障碍（GMFCS IV-V级）、智力延迟和癫痫发作史的更高几率相关。
我们的分析利用了在定义明确的行政区域内对人群的系统监测。 表明新生儿后期CP患病率随时间可靠稳定下降的结果与高收入国家先前的研究一致，即使我们的登记处覆盖的人口较小。 这种下降与一系列公共卫生活动的累积效应有关。 例如，在研究期间，各项举措促进了婴儿免疫接种、关于婴儿猝死综合征风险的家长教育以及改进婴儿汽车座椅的安全性。
我们研究的新颖之处在于能够估计地区层面社会经济贫困在影响新生儿后期CP及其成因随时间变化的患病率方面的作用。 通过数据链接，我们能够估计CP病例出生地区的相对贫困。 我们还通过从地区贫困估计中排除健康和残疾指标，控制了CP病例可能对地区贫困测量做出的贡献。 贝叶斯逻辑回归的结果表明，在1980年代研究期开始时，来自最贫困地区与新生儿后期CP几率更高相关。 然而，这些几率出现了显著的线性下降：从1990年代下半叶开始，新生儿后期CP的几率差异已经减少。 这些发现表明，公共卫生活动可能有助于减少这一关键健康指标的差异，产生“规范化”效应。 结果还证实，即使控制地区贫困，新生儿后期CP仍可靠地与更严重运动障碍、智力困难和癫痫发作的更高几率相关。 来自最贫困地区背景的病例中新生儿后期CP几率的报告减少可能预示着关键健康结果差异的减少。 然而，我们不能就儿童公共卫生举措与新生儿后期CP之间的联系得出明确结论：需要更大数据集和严格因果设计的进一步研究。
我们的研究结果还提供了关于与贫困相关的差异的细致结果：我们报告了新生儿后期CP因果类别中持续存在的差异。 在整个研究期间，感染是新生儿后期CP最常见的原因。 感染导致的新生儿后期CP的几率在来自贫困地区较少的病例中可靠下降，但在来自最贫困地区的病例中，估计趋势并未显示可靠变化; 然而，这些参与者之间存在较大变异。 考虑到感染导致的新生儿后期CP与智力延迟和癫痫发作史的更高调整几率相关，最贫困地区人群中这一因果类别的显著下降缺失令人担忧。 然而，由于变异大和参与者数量少，我们在解释这些结果时要谨慎：需要汇集人群登记处数据的未来研究。 由于大多数（72%）由感染导致的新生儿后期CP与感染原因（例如，由病原体引起的脑膜炎）相关，我们可以推测我们的结果可能与来自贫困地区社会经济条件的家庭中婴儿疫苗接种的差异有关。 然而，我们的数据不允许测试由感染导致的新生儿后期CP病例是否已接种疫苗：需要未来研究来测试这一潜在联系。
先前研究一直报告新生儿后期CP与更严重损伤之间的关联，但很少有研究能够控制社会经济贫困的偏差影响。 我们的结果证实，当进行调整时，新生儿后期CP仍可靠地与更严重损伤的更高几率相关。 导致新生儿后期CP的创伤性质有助于造成更严重的损伤。
我们的研究受到新生儿后期CP病例数量少的限制
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。 我们使用贝叶斯方法，无论观察规模如何都提供有效推断。 我们还通过多重插补处理了缺失数据。 然而，在类似的稀疏数据中，存在“过拟合”风险，即拟合解释观察数据但推广到新数据潜力有限的模型。 我们试图通过在所有模型中使用稳定先验来最小化这一风险。 我们的分析还受到考虑地区层面变数（贫困）作为个体病例背景的代理的限制。 未来研究应考虑地区层面和个体层面的结果变异来源。 我们的地区社会经济贫困指标提供了2017年贫困的「快照」，即在感兴趣出生年份的时间范围之外。
尽管存在局限性，我们的研究基于一个在35个出生年份的延长期内建立的登记处的数据。 关键发现与在高收入国家观察到的趋势一致，但也表明导致新生儿后期CP的因果事件中存在持续差异，这可能导致结果和个体健康与福祉的差异。 因此，研究结果对预防和监测具有相关性，表明促进针对暴露于更贫困地区条件家庭的针对性预防性产后健康计划的好处。
