抽象的
目的： 了解如何理解 DNA 如何转化为“时间”计算系统，并提供多年来分子量测量的生物学模型。
方法： 这是首个针对18-50岁女性的产前性别系列研究，也是首个针对18-50岁女性的妊娠研究（孕10-14周）或非妊娠研究。采集受试者从入院时（时间1）至妊娠第一天（妊娠期，时间2）或妊娠7个月后（非妊娠期，时间2）的血液样本。采用多年来一直使用的Illumina EPIC 2晶体进行观察。多年来，通过观察人体内部表面，交流模型发生了变化。结果为每小时200个空间距离。P 瀼经多重检验校对。合并潜在免疫介导疾病和妊娠期糖尿病（高血压病、妊娠期糖尿病），孕37周前，早期体重，低出生体重）期间，同时进行时间调整，持续1小时，高BMI后30个因素。
结果： 75名女性参与者；45名（60.0%）为孕妇，61名（81.3%）完成了研究。孕妇与非孕妇的比例、孕妇的年龄（Hannum、PhenoAge、GrimAge、GrimAge2）、干细胞分裂时间、DunedinPACE等指标均显示，人体外观随年龄增长而加速变化。每200天妊娠期，女性外观变化平均为1.58岁（Hannum，95% CI，0.45-2.72，P=0.01）。5.28 岁（PhenoAge，95% CI，2.97-7.61，P<0.05）。<0.01）。早孕GrimAge2增加1年，妊娠率增加36%（校准比[aOR]1.36,95% CI, 1.01-1.84），但时间1的实际足年（连续年份）则无关联（aOR 1.00,95% CI, 0.83-1.21）。
摘要： 孕妇体貌特征在5.3年后的变化。早期妊娠GrimAge 2虽然已过去很久，但与2018年相比却大相径庭，妊娠和死亡的症状也同时出现。这只是妊娠对生物学史的影响以及相关研究进展的一个缩影。
随着年份的推移，怀孕期间的加速过程会加快，而怀孕早期阶段也会随着怀孕的进展而增加。
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其他高收入移民。这是由于40多年前女性怀孕率的迅速上升，自1989年以来，出生率增长了194%。这显然是导致妊娠并发症的原因之一，但无法确定怀孕年份。一年内，一位长期居住的女性可能由于未确诊的妊娠而怀孕。因此，目前提出的问题是：生理年龄是否具有可比性？
生物年齡由增加疾病易感性的累積分子變化驅動，與非妊娠成年人的發病率密切相關。 生物年齡的一個關鍵標誌是表觀遺傳年齡，它測量與衰老過程相關的位點的DNA甲基化模式變化。 這些表觀遺傳修飾已被用於計算表觀遺傳時鐘。 已經開發出三代時鐘，具有不同的CpG位點和回歸模型來計算表觀遺傳年齡：第一代時鐘從表觀遺傳修飾預測實足年齡（例如，Horvath，Hannum），以年為單位; 第二代時鐘使用表觀遺傳變異預測死亡率（例如，GrimAge）或發病率（例如，PhenoAge），通常也以年為單位，但可能因測量內容而異; 第三代時鐘預測衰老速率（例如，DunedinPACE），以相對於1的值表示結果（即，衰老速率更快或更慢）。 儘管文獻中正在開發許多時鐘，但本文重點關注13個常用時鐘，這些時鐘已在其他大型流行病學佇列中得到驗證，與死亡率、發病率和生活方式因素相關。
最近研究表明，妊娠會加速表觀遺傳年齡，產後幾個月可能會減速。 然而，這些表觀遺傳年齡變化尚未與同期非妊娠、初產、育齡婦女進行直接比較。 由於表觀遺傳時鐘是在年長的非妊娠人群中開發的，瞭解其在妊娠中的相關性與類似年齡的參照組相比至關重要。 此外，儘管有限的數據表明加速的表觀遺傳年齡與早產等妊娠併發症之間存在聯繫，但我們需要更全面地瞭解所有可用表觀遺傳時鐘在妊娠中的衰老過程。 因此，我們旨在量化初產妊娠和非妊娠婦女在相似時間框架內的母體表觀遺傳衰老，並探索其與妊娠併發症的關聯。 我們假設與非妊娠狀態相比，妊娠會加速表觀遺傳年齡。
方法
我們在2020年1月至2021年4月期間，對在單一四級醫療機構尋求門診產科或婦科保健的18-50歲初產妊娠和非妊娠婦女進行了前瞻性佇列研究。 我們使用便利抽樣篩查診所中所有潛在合格患者; 患者從婦產科專科和母胎醫學亞專科診所招募。 妊娠婦女在妊娠10-14周時招募; 選擇此時間段是為了最大限度地減少早期流產導致的失訪，並確保所有參與者在第一次血液採樣時處於孕早期。 如果婦女既往無持續超過13周的妊娠且能流利使用英語，則符合入選條件。 排除標準（基於已知或理論與白細胞組成或衰老生物標誌物的關聯）包括：當前使用煙草或大麻; 實體器官或血液惡性腫瘤病史; 當前使用肝素或其衍生物抗凝; 感染、疾病或損傷的體征或治療（例如，活動性呼吸道疾病、使用抗生素或骨折）; 前4周內進行手術; 多胎妊娠; 使用卵子捐贈; 入組時已知胎兒致死性異常; 以及計劃終止妊娠。 對於非妊娠婦女，額外排除標準是如果她們計劃在下一年內懷孕。 本研究獲得斯坦福大學IRB批准，所有參與者均提供書面知情同意。 遵循STROBE（加強流行病學中觀察性研究報告）指南。
主要结局是研究期间表观遗传年龄的个体内变化，通过母体全血DNA测量。所有参与者在入组时（时间1）采集血液，妊娠组在产后第1天再次采血，非妊娠组在大约7-8个月后再次采血，以便妊娠组和非妊娠组的研究期间持续时间相似（时间2）。全血采集在EDTA管中，然后分装到Sardstedt SRS-72-694-006管中（每位参与者每个时间点七管），并在4小时内冷冻在-80°C。样本一起解冻，DNA使用Qiagen QIAamp 96 DNA血液试剂盒按照制造商说明提取，随后样本以随机顺序在Illumina EPIC 2芯片阵列上测量，确保一个人的两个时间点样本在同一板上。通过对照运行和板间随机重复样本来确保质量控制。
DNA甲基化預處理、標準化和分析使用R 4.4.1進行（在線附錄1提供了詳細資訊）。 分析中最初包括所有可用的表觀遺傳時鐘。 Horvath、Hannum、SkinBlood、PhenoAge、Yang（pcgtAge）、GrimAge和GrimAge2時鐘使用在線時鐘計算機計算。 Lin、Weidner、Vidal-Bralo和Zhang時鐘通過獲取其各自出版物中的預測CpG和係數，使用當前數據集中的CpG，並計算甲基化值乘以相應時鐘係數並求和以獲得其分數來計算。 DunedinPACE使用DunedinPACE 0.99.0計算。
這些時鐘以各種方式提供結果：1） Hannum、Horvath、Weidner、Vidal-Bralo、Lin、SkinBlood、Zhang、PhenoAge、GrimAge和GrimAge2以年為單位; 2） DunedinPACE（表觀遺傳計算的衰老速率）以速率表示，值為1表示生物衰老等於實足年齡，小於1的值表示較慢，大於1的值表示較快; 或3） 與癌症風險相關的幹細胞分裂預測，值為0表示模型中包含的與幹細胞分裂相關的CpG位點的平均甲基化狀態（Yang幹細胞分裂率）。 例如，實足年齡為35歲，表觀遺傳年齡為40歲，DunedinPACE為0.5表明表觀遺傳年齡大於實足年齡，但衰老速率正在減慢。
樣本量由另一種衰老生物標誌物——白細胞端粒長度的數據決定，作為代理，因為年度變化數據在文獻中更容易獲得，它是預期的表觀遺傳時鐘測量之一。 我們估計了80%檢驗效能和雙側α為0.05所需的最小樣本量，並估計了白細胞端粒長度縮短50%的研究結果的效應大小。 使用這些研究參數並允許非妊娠組25%的失訪率和妊娠組10%的失訪率，我們計算出研究需要招募53名非妊娠和46名妊娠參與者。
其次，我們探索了孕早期（時間1）表觀遺傳年齡與妊娠組後續併發症之間的關聯，這些併發症已知與高齡產婦實足年齡相關或可能由潛在免疫介導過程引起。 由於問題的探索性質和小樣本量，妊娠併發症被建模為時間1后發生的事件的複合指標：產前或產時子癇前期或妊娠高血壓、妊娠期糖尿病（GDM）、小於胎齡出生體重（SGA，出生體重低於胎齡第10百分位）、以及37周前早產。 GDM診斷記錄為在時間1和時間2之間任何時間發展的A1或A2 GDM，並非在入組時已存在。 在我們機構，我們進行常規24-28周1小時葡萄糖耐量試驗，如果1小時葡萄糖耐量試驗結果升高，則進行3小時葡萄糖耐量試驗以確診。 此外，對於因臨床因素而GDM風險較高的患者，建議進行早期葡萄糖耐量試驗。
暴露是妊娠狀態，通過醫療記錄摘要和參與者報告確認。 社會人口學和臨床變數，包括實足年齡、入組時（時間1）的身體質量指數（BMI，計算為千克體重除以米身高的平方）、教育水準、作為社會構建的種族和民族、以及醫療合併症（神經、精神、甲狀腺或自身免疫疾病; 1型或2型糖尿病; 慢性高血壓）從醫療記錄摘要和參與者自我報告中收集。 由於樣本量小，在主要分析和妊娠組的二次亞分析的兩個模型中，實足年齡被認為是最重要需要調整的混雜因素。 對於二次亞分析，入組時的BMI被包括為第二個潛在混雜因素，考慮到其與妊娠併發症和表觀遺傳年齡的已知關聯，以及它可能是潛在慢性疾病狀態的替代指標。
使用Wilcoxon秩和檢驗比較連續變數，使用Fisher精確檢驗比較分類變數，比較妊娠和非妊娠組之間的參與者特徵。 對表觀遺傳時鐘進行品質控制評估，僅分析數據集中至少80%必要探針存在的時鐘。 計算所有時鍾對實足年齡的表觀遺傳年齡預測的準確性，並以相關係數、均方根偏差和組內相關係數報告。
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对于次要儿童研究，用于回顾特定时间段1，以观察早期妊娠症状（高血压）、疾病、妊娠期糖尿病、37岁高龄低出生体重儿（SGA）等因素，并调整1年高BMI、30岁高龄等潜在混杂因素。主要分析使用R 4.4.1版本，RStudio 2023.06.0+421，次要分析使用SAS Studio 2024。
