新研究揭示，治疗时间可能对脑癌患者对化疗的反应起到关键作用。
近期发表在《神经肿瘤学杂志》上的研究聚焦于胶质母细胞瘤（GBM），这是一种侵袭性强且难以治疗的脑癌，全球每年影响超过30万人。
该癌症的标准治疗方案是常用化疗药物替莫唑胺（TMZ），但其效果有限。 许多肿瘤会通过一种名为MGMT的DNA修复酶反击，说明癌细胞抵御TMZ的攻击。
然而研究发现，MGMT的活性水准并非恒定。 MGMT甲基化（可关闭该基因）以及MGMT蛋白含量在一天中持续波动。 这促使研究人员测试肿瘤活检时间是否也会影响诊断结果。 圣路易斯华盛顿大学医学院的约书亚·鲁宾、威尔·莱迪格和奥玛律·巴特提供了五年的患者活检数据，赫尔佐格及其团队对此进行了分析。
鲁宾解释道：「目前甲基化被用于癌症诊断，特别是识别具有不同分子
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亚型的脑肿瘤，这些亚型与治疗反应的差异相关。 “
这项新研究聚焦于甲基化水准是否稳定，或是否会随一天中的时间变化。
“我们反复发现，清晨活检被判定为甲基化的可能性更高，”赫尔佐格表示。 这意味着在一天中不同时间进行活检可能影响医生对肿瘤的诊断。 “我们希望这种时间诊断方法能说明找到治疗这种毁灭性疾病的新途径。”
MGMT基因和蛋白表达的昼夜节律周期还会调节肿瘤对TMZ的敏感性。
“当我们发现TMZ在清晨更有效时，我们推测这或许与MGMT修复TMZ造成损伤的水准较低有关，”赫尔佐格说。
为深入理解时间机制，赫尔佐格实验室的研究生玛丽亚·冈萨雷斯-阿蓬特测量了肿瘤细胞和患者GBM样本中全天的MGMT水准。 数学生物学家兼研究合著者奥利维亚·沃尔奇共同创建了数学模型，用于预测TMZ疗效最佳的给药时间点。
沃尔奇表示：「当数学能超越直觉并帮助我们发现新事物时，我总是非常欣喜。 “
该模型预测，由于TMZ需要数小时才能造成DNA损伤并激活细胞死亡，因此在MGMT蛋白峰值后立即给药，能让药物在肿瘤修复机制较慢时获得最佳且最长的作用视窗。
“这项建模工作的主要启示是，虽然时间医学在理论上很简单，但确定确切的最佳时间可能很困难，”沃尔奇补充道。 给药时间可能取决于多种因素，包括剂量和昼夜节律的个体差异。
“好消息是数学能帮助我们简化这
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种复杂性，找到仅靠直觉无法获得的答案，”她强调。
赫尔佐格乐观地认为，这项研究未来也可能提高其他具有类似作用机制且已知昼夜节律靶点的药物的有效性。
除测试TMZ的时间疗法外，赫尔佐格实验室还计划评估其他已知促进或抑制GBM生长的信号在一天中不同时间的重要性，包括用于控制脑水肿的药物地塞米松。
“避免在促进肿瘤生长的时间点进行治疗可能至关重要，”赫尔佐格指出。
该研究获得美国国立卫生研究院、国家癌症研究所及圣路易斯巴恩斯-犹太医院和华盛顿大学医学院的西曼癌症中心支援。
