急性细胞白血病（ALL）是日本儿童最常见的癌症，1至4岁儿童的发病率高达25%。近年来，由于治疗技术的进步，年轻患者的五年平均生存率已达到90%¹,²。导管癌的发病率持续上升（图1），但死亡率却持续下降¹,³。和谐互助的生活方式是造成这些变化的主要原因。
急性囊性白血病机制
白细胞起源于骨骼系统，免疫系统成熟后，细胞完全分化。托巴血统的起源是母亲为托巴人，然后是B托巴人、T托巴人的抚养或自然死亡。患者目前患有急性淋巴细胞白血病（ALL，多种类型白血病），其母亲的健康状况尚未成熟，功能也存在差异。疾病初期，骨骼尚未成熟，母体负担加重，遗传的健康血细胞数量减少，随着病情进展，外源性造血细胞数量也逐渐减少。因此，体外造血量增加，导致孩子出生时免疫系统虚弱，并受到多种有害影响。
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大多数急性细胞白血病（ALL）病例的临床症状和骨髓侵袭程度各不相同。主要表现为血液循环不良、相关症状、全身乏力、呼吸困难和大量出血。此后，感染性疾病的发生率较低⁷。患者体格检查通常正常，仅全血细胞减少、面色苍白。由于体液潴留，住院期间肝脾肿大。约68%的ALL患者通常无疼痛、无症状、无大器官麻痹，肉眼通常无法识别疾病。体格检查的重要性在于，造血功能的突然下降通常会导致初期症状，但也可能表现为骨功能下降。
最常见的骨骼外症状包括皮肤、肌肉和骨骼结构（19.5%）、达污垢（19.5%）、肝污垢（13.8%）、眼睑（11.5%）、体格结构（9%）以及皮肤和骨骼结构（5.8%）⁸。
- 皮肤、骨骼和周围组织的症状可能包括全身疼痛（最常见于长骨）、生长发育异常、腰椎椎体骨折或自发性骨折⁸。急性细胞白血病 (ALL) 患者常合并其他类型的白血病，其症状包括骨痛和间歇性跛行，这些症状较轻，且在患儿治疗期间持续存在。
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- 肝功能损害的症状通常表现为无痛性肝功能下降和肝功能减弱。
- 完全视力形成或眼球节段下降、视力变化、视膜脱离或眼球突出⁸。
- 城市地区各种疾病的症状各不相同。因此，脑脊液渗漏可能导致严重的疾病，例如颅内压升高、疼痛以及视力下降和功能障碍。
- 皮肤血管炎可能导致皮肤疼痛性损伤。
详细描述后，出现骨外症状的儿童平均年龄为7.3±4.6岁。目前，急性细胞白血病（ALL）患者的白血病发病率在5年或以下，在高中阶段，可能出现骨外症状。
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骨穿刺结果≥20%可确诊ALL¹⁰。疾病晚期，若母亲外周血微球各部位计数超过1000个，则可能存在外周血颗粒。血液病理学研究进展已全面回顾，目前已完成相关调查，制定了治疗方案，并强调了疾病扩散后残留病灶的重要性。这是一项结合了联合染色、免疫表型分析和癌症特异性免疫表型分析的综合研究。
急性淋巴細胞白血病包含幾種由特定基因異常定義的亞型，這些異常對指導靶向治療策略至關重要¹⁰。 國家綜合癌症網路（NCCN）推薦使用核型分析進行染色體分析，使用螢光原位雜交（FISH）檢測特定DNA序列，以及使用逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）識別和量化RNA¹⁰。 這些方法有助於識別和分類ALL的常見基因亞型，在沒有已知突變的情況下，需要進一步的基因檢測¹⁰。
新診斷為ALL的患者的初始實驗室檢查應包括全血細胞計數及分類、腫瘤溶解綜合征檢測組（乳酸脫氫酶、尿酸、鉀、磷和鈣）、肝功能測試以及彌散性血管內凝血檢測組（D-二聚體、纖維蛋白原、凝血酶原時間、部分凝血活酶時間）¹⁰。 標準檢查還包括腰椎穿刺以評估中樞神經系統（CNS）受累情況並給予預防性鞘內化療¹⁰。 （圖2）
急性淋巴細胞白血病當前治療的公共衛生概述
ALL的標準治療高度個體化，通過基因和免疫表型分析指導，以識別癌細胞上的特定表面抗原¹⁰。 這使得能夠使用靶向抗體療法，提高療效同時減少全身毒性。 在適用時，這些靶向療法被納入治療方案。 然而，ALL管理的支柱仍然是多階段化療方案：誘導、鞏固和維持。 每個階段都涉及不同的多藥聯合方案¹⁰。 在整個治療過程中給予鞘內化療（如阿糖胞苷或皮質類固醇）以預防或管理中樞神經系統受累¹⁰。
治療的第一階段是誘導，旨在快速減少骨髓中的白血病細胞。 該方案通常包括長春新鹼、皮質類固醇（如地塞米松、潑尼松）以及左旋門冬醯胺酶，可加或不加蒽環類藥物（如柔紅黴素、多柔比星）¹⁰。 研究表明，與潑尼松相比，地塞米松與較低的中樞神經系統復發風險和改善的無事件生存率相關，但不良反應風險更高¹⁰。 成功的誘導階段將使患者達到完全緩解。
下一階段是鞏固，目的是消除任何微小殘留疾病¹⁰。 此階段常用的藥物包括環磷醯胺、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤和COG。 通過添加長春新鹼和左旋門冬醯胺酶可以加強治療強度。 甲氨蝶呤也被給予，因為它在控制全身性白血病、中樞神經系統受累以及睾丸疾病方面發揮著關鍵作用。 此階段通常在數月內進行4至6個週期。 鞏固的強度由初始風險分層指導，高風險患者接受更強烈的方案。
最後階段是維持治療，長期目標是預防復發。 標準維持治療包括每日6-巯基嘌呤、每周甲氨蝶呤、間歇性長春新鹼和類固醇¹⁰。 這是最長的治療方案，持續2至3年。 治療依從性至關重要，因為不依從可能導致亞治療劑量和復發風險增加¹³。
對於骨髓中發現的難治性兒童急性淋巴細胞白血病（ALL），治療可能包括¹：
- 聯合化療，可加或不加免疫療法（雙特異性T細胞銜接劑）和/或靶向療法
- 幹細胞移植，使用來自供體的幹細胞
- 靶向療法（奧英妥珠單抗、伊馬替尼或達沙替尼）
- 嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法：FDA批准用於復發/難治性B細胞前體ALL的療法包括brexucabtagene autoleucel（用於成人）和tisagenlecleucel（用於25歲以下人群）。 這種個人化免疫療法涉及改造患者的T細胞以表達靶向白血病B細胞上CD19抗原的受體，從而實現精確的免疫介導破壞。 細胞因數釋放綜合征和神經毒性仍是重要的潛在不良反應¹²，¹³
急性淋巴細胞白血病治療成本上升
ALL治療成本正在上升。 一項對美國ALL總報銷醫療成本的分析（包括保險支付和自付費用）發現，3年治療的平均通脹調整成本為39.4萬美元¹⁴。 近64%的總成本發生在管理的前8個月內。 Turcotte等人進行的這項研究評估了1至30歲（平均年齡6歲）的患者，他們接受了至少3年的連續治療。
ALL的標準治療高度個體化，通過基因和免疫表型分析指導，以識別癌細胞上的特定表面抗原。
在專業癌症機構接受治療的患者自付費用比在非綜合癌症中心接受治療的患者高出兩倍多，前者月均713美元，後者為335美元。 大部分費用源於誘導和鞏固階段的強化住院化療和支援性護理。 即使在有保險的患者中，治療地點也顯著影響經濟負擔¹⁵。
風險因素：遺傳因素與環境暴露
急性淋巴細胞白血病是一種多因素疾病，通常需要積累多個基因突變才能發展。 雖然單個突變通常風險極小，但遺傳易感性與環境或感染暴露之間的相互作用可能會增加白血病風險¹⁶。
已在沒有已知遺傳綜合征（如唐氏綜合征和Li-Fraumeni綜合征）的個體中識別出與增加ALL易感性相關的基因變異¹，⁸，¹⁶。 總體而言，ALL的遺傳風險相對較低¹⁷。 然而，許多與遺傳風險相關的基因後來在生命中被發現發生體細胞突變。 值得注意的是，ALL患兒的兄弟姐妹患該病的可能性約為普通人群的3倍，兄弟姐妹之間的風險高於父母與後代之間的風險。 此外，臍帶血測試的研究結果表明，雖然某些致白血病突變可能在子宮記憶體在子宮記憶體在，但99%的受影響嬰兒從未發展為ALL。 儘管這些發現強調了遺傳的作用，但也強烈表明環境暴露是ALL發展的關鍵催化劑¹⁶。
產前接觸X光片、產後接觸高劑量輻射以及先前因其他癌症接受化療或放療是ALL的風險因素¹。 子宮內特定環境暴露也與ALL的發展相關。 然而，DNA損傷的具體原因尚不清楚。
一項關於子宮內暴露的回顧性病例對照研究揭示了農藥暴露與兒童ALL病例之間的關聯。 該研究分析了1810名15歲前患ALL的兒童與1951名對照（按年齡和性別匹配）¹⁸。 調查了父母在受孕前一個月和整個懷孕期間的家庭農藥使用方式。 每種靶向特定農藥類別的調整后ALL風險增加了15%至49%¹⁸。 觀察到的最強關聯是母親接觸白蟻殺蟲劑，與未暴露組相比風險增加4倍以上¹⁸。 研究作者指出，這些發現可能受到暴露自我報告和潛在回憶偏倚的限制¹⁸。
一項評估父親在受孕前或懷孕期間吸煙影響的病例對照研究表明，受孕前吸煙風險增加15%，懷孕期間吸煙風險增加20%䞉。 這種關聯的機制尚未完全瞭解，但可能與已知的香煙致癌物進入生殖系DNA有關，導致精子DNA受損、氧化應激、后代表觀遺傳改變和免疫失調¹⁹。 該研究充分調整了出生時父母年齡、社會經濟地位、種族和孕婦飲酒等潛在混雜因素¹⁹。
風險降低的公共衛生視角
早期生活環境和生活方式因素被認為通過調節免疫系統和整體生理發育影響發展急性淋巴細胞白血病（ALL）的風險。 早期社會暴露、出生方式和營養被認為是可能影響免疫發育和ALL風險的可改變因素，但需要更多研究。
一種理論認為，由早期常見感染暴露塑造的強大免疫系統顯著降低發展ALL的風險。 相比之下，延遲暴露可能導致失調的免疫反應，增加易感性。 這一概念被稱為「衛生假說」，已研究超過30年，並得到眾多研究的支援²¹。 英國兒童癌症研究（UKCCS）小組進行了一項研究，比較了近1300名ALL兒童與約6300名健康對照，發現生命第一年參加日托（感染暴露的替代指標）的兒童ALL發病率顯著較低²²。 同樣，長子與弟弟妹妹相比，發展ALL的風險更高，這可能是因為長子早期感染暴露減少⁸。
然而，UKCCS研究的局限性包括其設計，參與者在已知疾病狀態后招募，暴露信息通過回顧性問卷獲取²²。 此外，有臨床前疾病表現的兒童可能影響日托出勤率。 一項早期大規模研究未能發現日托出勤與ALL風險之間的關聯，而14項研究的薈萃分析確認早期社會暴露具有適度保護作用，但也注意到研究間存在顯著異質性²³，²⁴。
在目前的分析中，估计出生率为 18% ( P = 0.001)²⁵。在我和你在一起的时候，我继续工作。请注意，无需进行此手术，也没有任何急性白血病 (AML) 的证据。分娩方式对接触微生物群落的影响¹⁶。由于细菌的引入、母体与粪便细菌的接触、免疫功能下降以及目前情况下的身体状况。
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在游戏过程中，免疫系统对自身成熟的影响较小。分娩期间，糖分刺激对ALL治疗期间具有潜在的保护作用，因为糖分具有促进皮肤排毒的功效，自然分娩的比例降低了4到6倍。同时，在生产开始后，医疗行业迅速撤回，出生率迅速上升。请注意，2023年的匹配率将直接超过32.3%²⁶。
最有利的起点是提供母乳，这是免疫系统发育的关键。母乳促进健康、微生物群落发育和免疫系统成熟。母乳含有乳糖，保质期长，增加了长期护理所需的重要脂肪含量，降低了对身体有益的糖分含量，并增强了免疫系统。母乳提供400多种不同的蛋白质，其中许多具有免疫功能，可以产生更持久的效果，并刺激健康的母体免疫力²⁷。案例研究表明，母乳喂养持续6个月或更长时间，但母乳喂养率普遍较低。近期公布的一系列基础研究显示，母乳喂养率在3个月内下降了34%。无论采用多少种方法，我们都研究了各种类型的影响，并由此支持了微生物的早期发育以及各种微生物的重要性。
这是一个小例子，说明了早期生活接触的重要性、教育的重要性、免疫能力的发展以及急性淋巴细胞白血病发病率的降低。
