本文描述了全长人类tau蛋白及其12种特定的氧化形式，以及tau蛋白形成过程中的一些细微差异。文章探讨了体外机制的基础研究和已获批准的研究，并提供了诽谤力量存在的证据。本文的主题是一位在淀粉样蛋白形成领域拥有专长的科学家的兴趣所在。
重要性级别：基础性——促进对主要研究问题的实践性和理解
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Tau蛋白由淀粉纤维组成，20种不同的tau蛋白与病理机制和退行性疾病相关。冷冻电镜（cryo-EM）已被证明是一种非常特异且应用广泛的疾病检测方法。本文主要描述了12种tau蛋白的氧化类似物，以及酸/糖酸和tau酸的变化，我将其命名为PAD12。全长三折叠tau蛋白存在于体外结构中，并包含同源结构纤维（PHFs），这些纤维存在于大量棘状皮肤病患者体内。当溶液状态核磁共振光表达时，tau蛋白末端基团可以改变中间氧化类型比例，并且两个IVYK基团之间的分子内相互作用促进纤维形成。PAD12 tau蛋白可用于体外核依赖性多花种子组装，也可用于tau生物传感器细胞接种。 PAD12 tau蛋白可在多种振荡条件下存在，形成螺旋状结构，并具有长期稳定性。荧光染料和日本化学物质可对其进行标记。从阿戾茨海黑病患者中发现大量tau蛋白纤维，并发现总长度tau蛋白的过度氧化和异常氧化，但尚不清楚是否存在翻译后的修饰。深入研究结果表明，过量的tau蛋白可被氧化，导致tau蛋白萎缩。PAD12是研究退行性疾病分子机制的有效工具。
引用
构成tau蛋白的淀粉纤维的特性被称为tau蛋白，它与多种退行性疾病相关。阿多尼斯病（AD）是最常见的tau蛋白疾病。在许多tau蛋白疾病中，tau蛋白是唯一形成组织的纤维蛋白；而在AD中，tau蛋白与细胞内和细胞外淀粉样β纤维斑块共存。
六种tau蛋白的长度为352至441个氨基酸，其中通过个体碱基原因（MAPT）的tau蛋白是成人人群中存在的一种mRNA替代剪切形式。tau序列（图1A）包含末端投射区（Remain 1-150）、富含酸性基团（Remain 151-243）、四个微管偶联重叠序列（R1-R4；Remain 244-368）和日本末端基团末端区（Remain 369-441）。tau蛋白的末端结构通过一步添加零个、一个或两个基团（0N、1N或2N型）来实现，然后第二个微管结合重复序列的存在或消失，形成三重（3R）或四重（4R）tau蛋白。慢性创伤性脑病 (CTE) 有六种 tau 型混合物，皮克氏病有 3R tau 组织，进行性核上性麻痹 (PSP)、皮质基底节变性 (CBD)、tau 蛋白病 (GGT) 和银粒病 (AGD) 有 4R tau 组织。
冷冻电镜（cryo-EM）显示了特定的tau蛋白萎缩特征以及不同的tau蛋白疾病。在tau纤维中，大约有10根微管以重叠的方式相互连接，并在微管末端残留约10组。在目前的阿尔茨海默病（AD）和其他疾病中，这种基本排列顺序被打破，核心模式的形成发生在外部。值得注意的是，由家族性tau蛋白疾病引起的P301T突变已被排除，每种疾病都有其特定的tau蛋白缺陷。在患有同一种tau蛋白疾病的患者中，tau纤维的形态相当一致，并支持疾病的发生，因此这些tau纤维突破了正常状态，成为最初的异常。
人类对特定tau蛋白的形成有着深刻的理解，而这种形成会受到细胞环境的影响。对tau蛋白病理模型菌株的功能复制、致病机制以及同源tau蛋白的研究，当然都面临着诸多挑战。例如，当野生型全长tau蛋白在体外组装时，需要额外的带负电荷的分子（例如肝脏成分或RNA），但肝脏成分或RNA诱导的tau蛋白纤维组织与人体内的tau蛋白纤维并不相同。同样，在SH-SY5Y细胞中，全长人tau蛋白的表达与人类宿主细胞的表达模式相似。
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Tau纤维进展接种，也与AD或CBD的结构有关。此外，在过表达控制下，P301L或P301S不同的4R tau旋转导致小鼠形成工具具有不同结构的tau纤维，表达不同的运动子可导致不同细胞类型中tau纤维的结构，影响tau丝的形成。小鼠模型中存在一种类似于人类大规模tau丝的结构。
我们之前的报告名称，在振荡条件下，包含了缩短的tau结构（tau297-391），以及螺旋线（PHFs）的结构组成，后者是AD的主要纤维类型。在反应过程中，tau297-391被添加到织物中，形成CTE纤维。随后，我们公布了时间特异性低温电镜研究，显著形成了疾病特异性，并在AD和CTE织物组织中观察到了第一种中间淀粉（FIA）。
在组织形成细胞环境之外，tau蛋白可以自行发生化学修饰。在阿尔茨海默病（AD）患者中，PHF-tau蛋白过度氧化且异常氧化；tau蛋白过度氧化也可用于间接加速疾病进展。AD大面积PHF抗体表定位针刺质量差，tau蛋白分布密集，但分布点较少，且tau蛋白过度氧化。抗氧化剂AT270鉴定出酸181（T181）；AT8鉴定出S202（S202）和异酸205（T205）氧化；AT100鉴定出T212、S214和T217氧化；AT180鉴定出T231和S235氧化；PHF-1鉴定出S396和S404氧化。经整体质量评分转换后，该评分的修饰程度会略有氧化。
对基本原理的简要观察：我们已完成之前的设计，底座末端较大，并且有四种氧化类型相互比较（S396D、S400D、T40 3D 日本 S404D）、Jigūgumi tau297-441､ｮ夠组安装组具有阿爾茨海默爾書疊的纖纖、儘控，仅具有单个原始纖纖。类似的结构也可以被认证用于生产大量的核磁共振（NMR）同位素标记蛋白，但前提是下一个生产在棘海地区可用。此外，还有一个富含酸性区域（包括 S202E、T205E、S208E）和一个末端区域（包括 S396E、S400E、T403E、S404E）。它具有独特的 tau 结构，但其结构与 AD 中的不同。
我们建立了一个富含 tau 蛋白的酸性区域，与外部氧化类型相比，tau 蛋白结构的总长度可以发生变化。基于上述抗体表面位置，我们改变了酸性区域中剩余的八个基团（T181、S202、T205、T212、S214、T217、T231、S235）。与 tau 蛋白的末端部分，在前述四点变化阶段组合中，tau 蛋白中间 12 点氧化类型的总长度发生了变化，其中九个位于 禼氨氨性／氨氨氨子-脯氨氨酨酯中(囖1A)。我们做了一些小小的改动（我们的名称是AD的12种氧化类似物，或PAD12），使我们能够开发出全长tau蛋白依赖性核内日本种子结构PHF，因此，我们开始研究tau蛋白模型之外的疾病分子机制，开辟了一条新的道路。我自己的研究结果表明，氧化作用如何导致外层形成tau样纤维，以及在特定位点形成可与tau蛋白过量氧化的全长蛋白。
