克隆抗体可以阻断驱动帕金森病（PD）中脑细胞损伤扩散的关键免疫相关蛋白。 根据宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院研究人员今天发表在《神经元》（Neuron）杂志上的一项新研究，这种名为非转移性黑色素瘤糖蛋白B（GPNMB）的蛋白可能是开发一种在疾病最早阶段减缓病情进展的治疗方法的重要策略。
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院神经病学派克家族讲席教授、该研究的主要作者爱丽丝·陈-普洛特金（Alice Chen-Plotkin）博士表示：“许多帕金森病患者在症状相对较轻的早期阶段被诊断出来，但目前还没有能够减缓疾病进展的治疗方法。 这些初步结果是开发这类治疗方法的一个有希望的步骤。 “
帕金森病如何在大脑中扩散
帕金森病影响美国超过一百万人，每年约有9万名新诊断病例。 尽管该疾病的确切原因尚不清楚，但科学家们早已知道帕金森病在大脑中是以阶段方式扩散的。
这种进展是由一种称为α-突触核蛋白的神经元蛋白的异常聚集所驱动的。 这些聚集物在受影响的神经元内积聚，导致其功能障碍和死亡，然后被释放并被附近的健康神经元吸收。 随着这种病理在不同脑区扩散，患者会经历帕金森病的恶化症状，如震颤以及行走或吞咽困难。
虽然有多种药物和疗法可以说明改善帕金森病的症状——从一种名为左旋多巴（levodopa）的药物到通过植入电极传递的深部脑刺激——但目前还没有能够减缓帕金森病进展的治疗方法。
将免疫细胞确定为意外的治疗靶点
在2022年发表的早期工作
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中，陈-普洛特金及其同事确定GPNMB是参与α-突触核蛋白病理从神经元到神经元传播的关键分子，使其成为一个有前景的治疗靶点。
在这项新研究中，研究人员发现小胶质细胞（大脑的常驻免疫细胞）是与帕金森病相关的GPNMB的主要来源。 当小胶质细胞靠近受伤或死亡的神经元时，它们会产生更多的GPNMB。 然后酶将蛋白质从细胞表面分离，释放部分蛋白质在细胞之间自由移动。
在使用培养神经元的临床前实验中，陈-普洛特金开发的阻断GPNMB的抗体阻止了α-突触核蛋白病理从细胞到细胞的传播。
陈-普洛特金表示：「这些结果表明帕金森病可能由一个自我强化的循环驱动——α-突触核蛋白在神经元中积聚，损伤神经元。 神经元的损伤引发GPNMB的释放，从而加速α-突触核蛋白的传播，导致进一步的损伤。 “她补充道：”打断这一回圈有望减缓甚至停止α-突触核蛋白在大脑中的传播以及随之而来的神经退行性变。 “
绘制潜在的疾病修饰疗法路径
为了评估这些发现在人体中的相关性，研究团队分析了宾夕法尼亚脑库（Penn Brain Bank）中1,675个大脑的组织。 具有与更高GPNMB产生相关的基因变异的个体表现出更广泛的α-突触核蛋白病理，这为该蛋白在疾病进展中起核心作用提供了有力的人类证据。 此外，GPNMB水准的升高与阿尔茨海默病等其他神经退行性疾病的标志物无关。
陈-普洛特金说：「这些结果在实验室模型和人类脑组织分析方面很有希望，但在我们将这种疗法转化为人类应用之前，我们还有很多工作要做。 尽管如此，这些结果令人鼓舞，因为我们继续致力于为帕金森病开发一种新的治疗方法。 “
本研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）（R37 NS115139， P30 AG010124， U19 AG062418， P01 AG084497）、SPARK-NS、派克家族讲席以及利普曼家庭基金的支援。
