阿立哌唑是一種非典型抗精神病藥物，通常用於治療精神分裂癥和雙相情感障礙。它作用於多種G蛋白偶聯受體(GPCR)，作為多巴胺D2受體(D2R)和5-羥色胺1A受體(5-HT1AR)的部分激動劑，同時作為5-HT2A受體的拮抗劑。阿立哌唑通過調節5-HT2BR、5-HT2CR、5-HT6R、5-HT7R、D3R、D4R等不同亞型的多巴胺和5-羥色胺受體發揮不同的作用，其作用機制非常復雜。
許多患有精神疾病的患者，如雙相情感障礙和重度抑鬱癥，經常會經歷睡眠-覺醒周期的中斷。最近的研究報告稱，阿立哌唑可改善人類睡眠障礙癥狀，特別是那些與節律異常相關的癥狀。
在一份病例報告中，一名患有睡眠時相延遲綜合征(DSPS)的女性患者在阿立哌唑治療後，可以進入環境光暗周期，改善了白天嗜睡和抑鬱情緒。在另一份病例報告中，一名伴有雙相情感障礙和睡眠障礙的男性患者在恢復阿立哌唑治療後，癥狀有所改善。在一名患有重度抑鬱癥和非24小時睡眠-覺醒節律障礙的女性患者中，阿立哌唑治療使睡眠-覺醒周期與環境光-暗周期保持一致。
此外，阿立哌唑減少了特發性嗜睡癥青少年女性夜間睡眠時間的延長。在一項涉及12名接受阿立哌唑治療的DSPS患者的病例試驗中，睡眠開始和時相以及睡眠中點明顯提前，睡眠持續時間顯著縮短。當阿立哌唑與藍光聯合使用時，已被證明可有效治療年輕人的喚醒困難，進一步表明該藥物在改善對外部光-暗周期的適應方面具有療效。
綜上所述，這些發現表明，阿立哌唑可能作為一種潛在的治療睡眠障礙的藥物，特別是晝夜節律睡眠障礙，如DSPS。然而，阿立哌唑介導改善的機制尚不清楚。
為了研究阿立哌唑是否促進了小鼠對光暗周期變化的適應，研究者給小鼠口服阿立哌唑並進行了時差實驗。服用阿立哌唑的小鼠更迅速地進入6小時的提前光暗周期。此外，還研究了阿立哌唑對SCN切片培養細胞節律的影響，發現阿立哌唑破壞了SCN中的細胞同步，從而加速了SCN節律的抑制。使用生物發光指示劑的腺苷3′5′單磷酸腺苷(cAMP)測定顯示，阿立哌唑治療後SCN細胞內cAMP水平增加。然而，這種增加被5-羥色胺1A受體(5-HT1AR)拮抗劑預處理阻斷。
基於這些發現，研究者提出，阿立哌唑可以直接影響哺乳動物的中央生物鐘，具體來說，它可以調節小鼠的光幹擾。中央生物鐘位於下丘腦視交叉上核(SCN)，由相互同步的時鐘神經元組成，維持約24小時的節律。同時，SCN接受外部輸入，如光，使自身與環境的光暗周期保持一致。阿立哌唑破壞了SCN中時鐘神經元之間的同步性，增強了這些神經元對光刺激的反應。此外，阿立哌唑調節細胞內信號，通過靶向5 -羥色胺1A受體(SCN中的一個重要受體)影響SCN的細胞內信號傳導。
這些發現表明，在接受阿立哌唑治療的精神疾病患者中，睡眠癥狀的改善可能歸因於藥物對生物鐘的調節，特別是下丘腦視交叉上核(SCN)，它調節哺乳動物的各種晝夜生理節律，包括睡眠-覺醒周期。
該研究為阿立哌唑在各種晝夜睡眠障礙患者中的潛在臨床應用，提供了新的見解，也擴大了阿立哌唑的臨床應用。
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參考文獻
Ruoshi Li, et al. Aripiprazole disrupts cellular synchrony in the suprachiasmatic nucleus and enhances entrainment to environmental light–dark cycles in mice. Frontiers in Neuroscience, 2023; 17 DOI: 10.3389/fnins.2023.1201137
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