撰文 | 阿童木
肥胖及其相關並發癥是嚴重威脅人類健康的公共衛生問題之一。盡管減輕體重是管理肥胖的核心目標，但通常需要嚴格的飲食控制、生活方式幹預、藥物治療或減肥手術來實現【1】。然而，這些幹預措施往往隻能帶來短期效果，許多人會經歷所謂的“溜溜球效應”，即減肥後體重隨時間逐漸反彈【2】。這種反復波動可能與“代謝記憶”有關，即盡管體重已經顯著下降，但先前的肥胖狀態在分子和生理層面已經留下持久影響。
已有研究表明，“代謝記憶”在不同組織中的表現不盡相同【3】。例如，小鼠脂肪組織及其基質血管成分中觀測到的長期表型變化反映了這種記憶的存在，而肝臟中的類似變化則被發現具有可逆性。此外，減重後免疫細胞組成的持久改變和器官內皮細胞的轉錄及功能性肥胖記憶均有實驗證據支持。
越來越多的研究反映了表觀遺傳機制是細胞層面上 “肥胖記憶”形成的重要驅動因素，這些機制調控了脂肪細胞的發育、分化及身份維持【3】。例如，小鼠髓樣細胞中染色質開放性的長期變化與肥胖相關病理記憶密切相關【4】。盡管人類研究多以整體組織或全血DNA甲基化為指標，因受限於細胞類型的異質性，相關研究尚難以解析減重後脂肪組織細胞的動態變化。另一方面，單個細胞是否能夠保留“代謝記憶”，以及表觀遺傳機制如何介導這種記憶，仍是未解之謎，亟待進一步探索。
近日，瑞士蘇黎世聯邦理工學院Ferdinand von Meyenn實驗室等在Nature雜志發表了題為Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss的研究文章，通過對肥胖和減肥後人類和小鼠脂肪組織樣本的單核RNA測序和表觀遺傳測序，揭示了肥胖引起的表觀遺傳記憶可在體重減輕後持續存在，特別是在脂肪細胞中，這種記憶影響細胞功能及對代謝刺激的響應，並加劇了減肥後的體重反彈。
為了探究減肥後人體是否仍保留了先前肥胖狀態的某些分子或代謝特征，作者從多項獨立研究中獲取了減肥成功的受試者與從未肥胖的健康受試者的皮下脂肪組織 （scAT） 和網膜脂肪組織 （omAT） 樣本，並對不同樣本進行了單核RNA測序 （snRNA-seq） 分析其轉錄變化。結果表明，即便在成功減肥後，肥胖誘導的脂肪組織轉錄模式變化仍然持續。肥胖期間的轉錄失調主要集中於脂肪細胞、脂肪細胞祖細胞和內皮細胞，且代謝相關基因的表達持續下調，纖維化和凋亡相關通路持續上調，形成了長期的“代謝記憶”。
接下來作者利用小鼠模型探究了肥胖所誘導的“代謝記憶”形成的分子機制及其病理生理意義。結果表明，盡管減肥能夠逆轉大部分代謝損傷，免疫細胞浸潤和纖維化在減肥後也得到了些許改善，但一些代謝障礙和組織特性變化依然持續，具體表現為輕度葡萄糖耐量受損、高胰島素血癥和脂肪細胞功能的部分恢復。這表明肥胖階段的代謝記憶對減重後代謝穩態和健康可能產生長期影響。
通過單核RNA測序進一步分析小鼠附睪脂肪組織 （epiAT） 的細胞變化，作者發現小鼠epiAT中的脂肪細胞和巨噬細胞等在減重後仍保留了顯著的轉錄重塑。肥胖導致的炎癥和細胞外基質重塑通路在減重後仍未完全恢復，而代謝相關基因的表達持續受抑。研究還表明，肥胖持續時間及減重周期對代謝記憶的程度有顯著影響。這與人類脂肪組織研究結果一致，進一步驗證了“代謝記憶”對減重後脂肪功能恢復的長期影響。
在人類脂肪組織和小鼠epiAT中均確認了肥胖誘導的轉錄變化會在減重後產生“記憶效應”後，作者的研究重點轉向探索這種“記憶”的潛在調控機制。通過對減重前後小鼠epiAT的染色質可及性、組蛋白修飾及翻譯組進行了深入分析，作者發現與代謝相關的基因啟動子因H3K27me3富集而持續受抑制，而炎癥和細胞外基質重塑相關的增強子則通過H3K4me1和H3K27ac維持活性。這些表觀遺傳改變驅動了肥胖記憶對脂肪細胞功能的持續影響，即使經過顯著的減重幹預，炎癥相關的表觀遺傳模式仍在脂肪細胞中存延續，導致減肥後脂肪組織保持“部分肥胖”狀態。
接下來，作者進一步研究了這種肥胖導致的“代謝記憶”是否會誘導脂肪細胞對營養刺激產生不同的響應機制。在體外實驗中，減重小鼠中分離的脂肪細胞表現出更強的營養吸收能力，但脂肪生成能力受損。在高脂飲食喂養後，減重小鼠的體重快速增長，脂肪組織恢復肥胖特征，並伴隨更高的炎癥水平和肝臟脂肪變性。此外，減重小鼠脂肪細胞的“轉錄記憶”無法完全解釋其轉錄失調現象，而與肥胖小鼠的差異更可能源於持久的“表觀遺傳記憶”，涉及組蛋白翻譯後修飾、染色質可及性及其他表觀遺傳重塑。可見，持久的“表觀遺傳記憶”在脂肪細胞中可能對轉錄和代謝反應造成深遠影響，尤其是在“肥胖-減肥“模型下的高脂飲食喂養中，這種表觀遺傳記憶對肥胖的反彈起到潛在的推動作用。
綜上所述，本研究揭示了肥胖導致的表觀遺傳重塑可在減肥後持續存在，尤其在脂肪細胞中。這種記憶通過轉錄失調和代謝通路的異常調控，影響細胞功能和對代謝刺激的響應，促進肥胖反彈。基於人類脂肪組織和小鼠模型的多層次分析，研究確定了表觀遺傳調控（如啟動子抑制和增強子活性）在 “肥胖記憶”形成中的核心作用，為長期管理肥胖提供新的視角。
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08165-7
制版人：十一
參考文獻
1. Wolfe, B. M., Kvach, E. & Eckel, R. H. Treatment of obesity: weight loss and bariatric surgery.Circ. Res.118, 1844 (2016).
2. Wilding, J. P. H. et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: the STEP 1 trial extension.Diabetes Obes. Metab.24, 1553–1564 (2022).
3. Izquierdo, A. G. & Crujeiras, A. B. Obesity-related epigenetic changes after bariatric surgery. Front. Endocrinol.10, 232 (2019).
4. Hata, M. et al. Past history of obesity triggers persistent epigenetic changes in innate immunity and exacerbates neuroinflammation.Science379, 45–62 (2023).
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