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Ionis Pharmaceuticals公司今天宣佈，美國FDA已接受其在研反義寡核苷酸（ASO）療法olezarsen用於治療家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）成人患者的新藥申請（NDA）並授予優先審評資格。FDA預計在2024年12月19日前完成審評。Ionis計劃在今年向歐盟遞交該療法用於治療FCS的監管申請。
此次向FDA提交的申請主要基於Balance臨床3期試驗的結果。這項研究為隨機雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗。患者每四周接受一次80 mg（22人）、50 mg（21人）olezarsen或安慰劑（23人）皮下註射治療，持續53周。
分析顯示，80 mg olezarsen劑量組達到了主要終點。與基線相比，接受olezarsen治療6個月患者的甘油三酯（TG）水平（經安慰劑調整）顯著降低，降幅為44%（p<0.001）。接受治療第6個月到第12個月期間，olezarsen可持續降低TG水平，經安慰劑調整的TG水平降低了59%。在50 mg劑量組中，接受olezarsen治療6個月雖降低了TG水平（22%，P=0.078），但與安慰劑組相比無統計學差異。
▲Olezarsen能夠強效持久降低FCS患者的空腹TG（圖片來源：參考資料[2]）
經安慰劑調整後的載脂蛋白C-III（apoC-III，一種在肝臟中產生的調節血液中TG代謝的蛋白）的降幅在接受治療6個月時為74%，在12個月時為81%。
▲Olezarsen能夠強效持久降低FCS患者的apoC-III（圖片來源：參考資料[2]）
與安慰劑相比，接受olezarsen治療的患者在12個月期間發生的急性胰腺炎（AP）事件顯著減少。安慰劑組發生了11次AP事件，而80 mg olezarsen劑量組隻發生了1次，50 mg劑量組也隻發生了1次。此外，與安慰劑相比，使用olezarsen後距首次AP發作的時間大幅延長，80 mg劑量組為1年，50 mg劑量組為102天，安慰劑組為9天。經安慰劑調整後，接受olezarsen治療的患者自基線至12個月期間的全因住院率降低了84%。
▲Olezarsen能夠大幅減少和延後FCS患者的急性胰腺炎發作（圖片來源：參考資料[2]）
安全性方面，olezarsen組的安全性和耐受性良好，沒有出現與olezarsen相關的嚴重治療伴發不良事件（TEAE）。最常見的不良事件（AE）是COVID-19、腹痛和腹瀉。在接受80 mg olezarsen治療的患者中，有14%出現了嚴重的AE；在接受50 mg olezarsen治療的患者中，有19%出現了嚴重的AE；在接受安慰劑治療的患者中，有39%出現了嚴重的AE。
▲治療期間發生的不良事件表（圖片來源：參考資料[2]）
Olezarsen是一種在研反義寡核苷酸療法，旨在抑制機體產生apoC-III。美國FDA於2023年第1季度授予了olezarsen治療FCS的快速通道資格，並於2024年2月授予該療法孤兒藥資格和突破性療法認定（BTD）。此外，評估olezarsen治療重度高甘油三酯血癥（sHTG）患者的三項3期臨床試驗CORE、CORE2和ESSENCE均已完成入組，試驗結果預計在2025年下半年公佈。
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參考資料：
[1] Ionis announces olezarsen FCS New Drug Application accepted for Priority Review and enrollment in Phase 3 sHTG program completed. Retrieved June 25, 2024 from https://www.prnewswire.com/news-releases/ionis-announces-olezarsen-fcs-new-drug-application-accepted-for-priority-review-and-enrollment-in-phase-3-shtg-program-completed-302181549.html
[2] Stroes, E.S.G., et al. Olezarsen, Acute Pancreatitis, and Familial Chylomicronemia Syndrome. The New England Journal of Medicine. 2024. DOI: 10.1056/NEJMoa2400201.
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