睡眠時期大腦的神經生物機制
睡眠是最普遍但最神秘的生物行為之一，人類對睡眠機制的探究也從未停歇。但時至今日，睡眠障礙及睡眠異常相關疾病仍然是危害人類健康的主要疾病之一，且愈發受到人們關註。自古以來，人類對於睡眠和睡眠障礙機制的探究層出不窮。
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從亞裡士多德時代到上世紀初，大多數科學傢認為睡眠行為隻是由於感覺信息的輸入減少，進而導致大腦活動水平低下的結果。而近代的神經解剖學傢始終對於調解睡眠和清醒狀態的特定神經通路表示懷疑。隨著認識提高和科技進步，人類對腦和睡眠的研究更加詳細，研究表明大腦在睡眠時是極度活躍且極度復雜的，主要由腦幹、下丘腦、丘腦和基底前腦幾個調控中心參與調節；而上行網狀激活系統的激活和抑制對睡眠-覺醒調節至關重要；此外還包括許多神經遞質和神經調質的參與（如γ-氨基丁酸、組胺、腎上腺素和膽堿）。
根據睡眠時期腦電活動和身體行為的差異，可將整個睡眠時期分為不同的階段。在人類中，睡眠可分為兩個顯著不同的過程，分別是快速眼動睡眠（rapid eye movement, REM）和非快速眼動睡眠（non-rapid eye movement, NREM），而後者進一步分為三個不同的階段（N1、N2和N3），與睡眠的深度密切相關。目前被廣泛接受的關於睡眠結構和睡眠周期是由 Rechtschaffen 和 Kales進行了經典的描述（R&K規則）和AASM頒佈的判讀手冊。這些不同的判讀規則，都認為正常的睡眠結構是由每個90-120分鐘的睡眠周期組成。通過對睡眠周期的研究，有助於進一步了解睡眠的深層機制。
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睡眠結構普遍因人而異。健康成年人的正常睡眠結構組成一般是由N1（2-5%）、N2（45-55%）、N3（3-15%）和REM（20-25%）構成（圖1）。從清醒到睡眠的正常轉變發生在 10-20 分鐘內，第一個REM期通常發生在 90-120 分鐘內。睡眠主要由兩個調節系統控制，驅動 24 小時周期的晝夜節律系統（過程 C）和確保獲得充足睡眠的穩態系統（過程S），其中任何一個系統受到幹擾，都會影響到睡眠的正常結構，進而導致患者出現不同癥狀的生理異常。研究表明，保持正常的睡眠結構對人類大腦發育極其重要，從嬰幼兒到青春期再到成年期，睡眠時間和結構在整個發育過程中發生顯著變化，而且在發育過程中睡眠個體差異也很常見。近一個世紀的研究證實，睡眠有益於記憶的保留，最近的研究揭示了慢波睡眠（SWS）對於記憶鞏固的重要性，為優化記憶鞏固提供了一種大腦狀態，有助於將各種大腦表征整合到長期記憶中。
相反，睡眠障礙或睡眠結構紊亂會導致各種生理活動功能異常，進而對患者的健康和生活質量產生嚴重影響。研究表明，睡眠不足與身體系統的多種功能障礙有關，包括內分泌、代謝、高級認知功能和神經系統疾病。研究表明當發生不同程度的失眠後，受試者的運動表現顯著地受到抑制；而睡眠不足與易怒和情緒波動有關，對睡眠時間少於5小時的人群調查發現，與對照組相比，受試者的情緒障礙增加，負面情緒放大，且攻擊性和自殺行為的幾率顯著提高；此外，睡眠障礙會導致患者的註意力和警覺性受損。研究表明，人為抑制慢波睡眠期間的大腦節律活動會導致記憶力顯著下降、新記憶的形成能力明顯被削弱；也有研究表明睡眠剝奪會損害神經細胞的突觸可塑性，進而影響新記憶的形成，並損害已經保留的記憶。大量研究表明，睡眠結構紊亂或睡眠障礙會導致各類精神疾病的發生，睡眠長期不足或睡眠障礙會導致抑鬱癥、自閉癥和其他精神類疾病發生概率的升高。
圖1：睡眠結構的生理階段
（A）一夜之間，一個年輕人的睡眠結構組成；
（B）清醒、NREM和REM睡眠的特征。
睡眠障礙的現狀和危害
睡眠障礙（sleep disorder）是當今社會最普遍的現象之一，超過三分之一的成年人在他們生命中的某個階段都會經歷過短期或長期失眠困擾。大約40%的情況下，失眠會發展成更加慢性和持久的狀況，長期危害患者的生活和健康。目前醫學領域較為公認的睡眠障礙主要有六種，分別是：失眠、晝夜節律障礙、睡眠呼吸障礙、嗜睡或發作性睡病、異態睡眠和周期性肢體運動障礙。
根據美國國傢睡眠基金會的調查發現，各個年齡群體的睡眠時間都存在不足的現象。在老年群體調查者中，75% 的人報告每晚睡眠不足 8 小時；成年被調查者更為嚴重，80%的成年人的睡眠時間都不足8小時；除了在成年人群中高發，慢性睡眠剝奪也是青少年群體中常見的可治療疾病之一，72.7%的學生報告說在學校的平均睡眠時間小於8小時。而美國睡眠醫學學會的研究表明，青少年維持正常的健康所需的平均睡眠時間為每晚8-10小時。長期睡眠時間不足對人類生產生活的影響是嚴重的。
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研究表明，睡眠不足對青少年和學生群體的多種健康和學業後果有關。長期缺乏睡眠可能導致青少年長期的情緒不佳、情緒調節的能力降低，甚至會導致自殘行為，還會導致青少年的新陳代謝水平和激素分泌水平發生改變，進而促使肥胖的發生。而最為嚴重的後果是對認知能力的損害，不僅直接地影響到學習成績，還可能會造成大腦發育的長期損害。
同樣地，睡眠障礙也會對老年人的生活產生嚴重影響，老年失眠患者人數正在迅速增加。研究表明，老年群體中普遍的睡眠問題和睡眠障礙會導致嚴重地認知受損、智力下降、記憶力衰退、精神錯亂和行動遲緩，並進而可能導致演變為癡呆，而進一步對患者自己和傢庭造成巨大的負擔。
而睡眠障礙在成年人群體中的危害也不容忽視。成年人承擔著較大的社會責任和社會功能，長期的睡眠問題可能導致心理疾病和情感障礙的產生，並會導致心腦血管疾病的發生，嚴重危害身體健康，進而對社會和傢庭造成高昂的負擔。
檢測睡眠的手段和方法
當前睡眠的研究和檢測通常極大地依賴腦電圖記錄（electroencephalographic, EEG），EEG是檢測清醒狀態和不同睡眠階段的優秀生物標志物。不同睡眠階段的腦電表現出顯著不同的特征節律和特征波形。清醒時期，患者從完全警覺到思睡早期，EEG 成分以低振幅、高頻率的節律活動為主，主要以α節律和β節律為主；REM 階段睡眠的腦電圖顯示出低幅度、快速的活動，如鋸齒波（波形呈三角形/鋸齒狀），並且具有適度的 theta 活動，在 REM 睡眠期間，眼球快速移動，同時身體肌肉放松，大腦神經元活動水平與清醒狀態相似，呈現快速、低電壓去同步化的腦電波，醒來後能夠回憶得栩栩如生的夢境一般發生在REM期；在 NREM 睡眠期間，EEG 活動會出現特征波形，如11-16Hz的睡眠梭形波、高波幅（大於100uV）K復合波、慢波（高波幅寬波）等，不同的睡眠階段中，EEG的特征波形和節律顯著不同，可以根據EEG中的不同成分確定睡眠的不同階段。
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除了常規的EEG檢測腦電活動之外，多導睡眠監測儀（Polysomnography，PSG）是臨床最常用的睡眠監測手段，通過檢測夜間連續的呼吸、動脈血氧飽和度、腦電圖、心電圖和心率等指標，能夠對多種睡眠障礙和綜合征做出診斷。
而隨著技術的進步，目前在市面上湧現了一批智能穿戴產品，如智能手環、智能手表均可檢測睡眠，但由於所依賴的傳感器等因素限制，導致對睡眠階段的檢測精度嚴重不足，檢測數據僅可作為參考使用，不能滿足醫用級別或治療幹預級別。
睡眠障礙的治療
目前醫學界對於睡眠的治療仍然以藥物治療為主。近幾十年來，針對各種睡眠障礙治療藥物被引入市場，這些藥物主要以催眠、鎮靜類藥物為主，包括水合氯醛、巴比妥類藥物、苯二氮卓類藥物、苯二氮卓類激動劑、莫達非尼、抗抑鬱藥和抗焦慮藥。盡管這些藥物都對睡眠問題有一定的治療或緩解作用，但也不可避免地產生了明顯的副作用，包括白天過度嗜睡、對藥物的耐受性差、認知障礙、依賴和難以戒斷。而近幾年內興起的褪黑激素藥物，盡管有較高的安全性和較好的臨床表現，但仍然不可避免其長期依賴性。
此外，一些非藥物睡眠障礙療法也被廣泛運用在臨床，主要包括亮光療法、行為幹預、慢波睡眠增強等。光照是產生人類晝夜節律系統的重要因素，環境中光線強度過高會影響個體的晝夜節律和睡眠質量，因此通過改善環境中光線強度等因素可在一定程度上改善睡眠，但整體療效並不顯著。而失眠的認知行為療法，又稱為行為測量，也能改善患者的睡眠狀況，但治療措施並不能廣泛普及，對大部分患者而言並不切實際。慢波睡眠可作為表示睡眠恢復過程中的電生理指標之一，通過增強慢波睡眠強度，是目前睡眠治療領域的一個新興前沿領域，目前最有效的技術是經顱直流電刺激（tDCS）和睡眠期間應用的聲學刺激方法。盡管這些方法都對改善睡眠有一定的正向作用，但由於技術難度較高、普及度較低、機制探究不明確、副作用較大等因素，使這些非藥物療法也未能取得很大的成功。
基於此前藥物和非藥物治療的臨床數據，這些方法都未能廣泛地、安全地應用於大眾。而數字療法作為一種新興的、安全的方法，近年來已經被廣泛地應用於失眠治療領域。研究發現，數字治療方法對失眠問題的改善產生了積極的影響，這種影響不僅出現在失眠的成年人，也影響青少年和其他重型疾病的患者。然而該領域的副作用、潛在危害和成本等方面尚處於一片空白中。而上海數藥智能科技有限公司獨立開發的，一種安全、高效、便攜的非藥物治療數字產品，命名為數眠，是廣大睡眠障礙群體所尋求的最適合的解決方案。
數眠產品將數字療法和音樂助眠幹預療法結合，根據人工智能算法識別特征腦電節律和波形，精準地識別睡眠不同階段並自動播放助眠音樂，音樂可以通過舒緩自主神經系統從而有助於放松身心進入睡眠。研究表明音樂會影響荷爾蒙的分泌，人聽著舒緩的音樂，皮質醇水平降低，壓力得到釋放，身體放松，有利於睡意的降臨，此外音樂會刺激人的大腦邊緣系統，導引出相應的情感體驗，使人沉浸其中，促進睡眠。
數藥智能腦波監測助眠數字療法產品——《數眠》
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數眠包括硬件端、核心算法和軟件端三個部分。其中硬件端可實時檢測睡眠時期的腦電特征波；核心算法依據實時的睡眠特征腦電活動，自適應的進行睡眠分期計算並且自動生成音樂；而軟件端可同步顯示檢測到的睡眠腦電、評估睡眠治療並分析睡眠問題。此外數眠產品體積精小、便攜、可使用低功率的藍牙實時傳輸腦電數據，而數眠智能算法可精確地對睡眠階段進行分期，並實時地給出適用於助眠的音樂，預期可進行睡眠幹預治療。當前數眠產品的開發進展非常順利，除了硬件端和智能算法分期已經取得極大的進展之外，我們也同步地開展臨床檢測，以確定其睡眠幹預治療的效果。
數眠的即將面世對於廣大睡眠問題患者而言是極大的福音。它不僅可作為一款幹預治療產品，而且還是一款消費級別的、面向大眾的智能助眠產品，使用難度低，可普及度極高。此外，數眠還可以作為一款健康睡眠的引領者。我們期望在數眠的引領下，廣大失眠障礙患者通過調整作息時間，養成比較良好的作息時間，盡可能保證足夠的睡眠時長，並可結合適度且適量地運動，改善睡眠質量，提高生活品質。
數藥智能（上海數藥智能科技有限公司）簡介：數藥智能是世紀華通生態體系成員之一，以數字藥物為研究方向的科技公司。數藥智能基於前沿神經網絡科學研究成果，針對心理學和精神科學治療領域，研究數字藥物療法針對大腦神經類疾病的有效治療方式。致力於為腦神經疾病的診斷及治療提供數字藥物治療手段，開發適用於數字療法的技術、產品及平臺，開創高效、便捷、且具有普適性的數字療法。
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