STAT1與YAP1前饋迴路促進突變KRAS結直腸癌脂質合成並導致化療耐葯

STAT1促进KRAS细胞存活率的变化

野生型KRAS样结直肠癌细胞系及其传代比较

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STAT1的缺失降低了KRAS突变细胞（HCT116、DLD1）形成细胞膜凸起的能力，但对野生型KRAS突变细胞（HK2-8、DKO-1）没有影响。基础表达分析表明，STAT1的表达调控脂质代谢途径中SREBP1/2的表达，并且STAT1在S727位点的氧化取决于物种作用。

硼砂酸途径介导的STAT1-YAP1相互作用

目前的研究表明，STAT1的移动增强了氧化途径和YAP1的核定位功能。染色质免疫缺陷试验结果显示STAT1直接与SREBF1/2结合。在KRAS突变细胞中，STAT1氧化途径（S727A）可用于恢复SREBP功能，而S727氧化途径（S727E）同样无效，表明氧化途径具有关键的激活作用。

YAP1-TEAD4复合物形成正向和反向流动路径

在YAP1和TEAD4的辅助下，SREBP家族因子直接表达，形成反向的“STAT1-YAP1-SREBP-酸通路”。药物VT104可抑制YAP1-TEAD相互作用，从而阻断该通路，而其他药物（如酸通路抑制剂）则能显著增强抗肿瘤作用。

临床意义

动物体验：

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• 排除 STAT1 或 YAP1 肿瘤生长率 50%
• 双方共同取消未公开测试（验证途径合作）
• VT104与西立伐他汀联合治疗的肿瘤生长抑制率达到82%。

同时，KRAS G12C 肺癌细胞（H358）中也存在同样的机制，并且该机制在 RAS 刺激性癌症中具有普遍意义。

突破花药抗性机制

KRAS 癌细胞通过 STAT1-YAP1 轴途径对血液产生耐药性：

1. 抑制甲酸途径；使西立伐他汀的敏感性提高3倍
2. EGFR方向性治疗耐药：STAT1/YAP1 阿法替尼IC50下降4.6倍
3. 突破性传统 KRAS 抑制：YAP1 移动可能克服 KRAS 依赖性