巴克衰老研究研究所的科学家与加州大学三藩市分校的合作者发现，阿尔茨海默病最常见的遗传风险因素APOE4会导致雌性小鼠特定的骨骼品质缺陷，这种机制是标准影像检查无法发现的，并且可能早在中年就出现。 这项发表在《高级科学》期刊上的研究揭示了阿尔茨海默病风险与骨骼健康之间意想不到的生物学联系，并确定了一条新的分子通路，未来可能有助于早期诊断认知能力下降，或指导对携带APOE4基因的女性的骨骼品质损失进行治疗。
“这一发现最引人注目的是，骨品质在分子水准上受到损害，而标准骨扫描根本无法捕捉到这一点，”该研究的高级作者、巴克研究所教授Birgit Schilling博士说。 “APOE4正在悄然破坏负责保持骨骼强健的细胞，而且它专门针对雌性，这与我们在阿尔茨海默病风险中看到的情况相吻合。”
医生长期以来观察到，阿尔茨海默病患者骨折率更高，而女性骨质疏松症的诊断实际上是阿尔茨海默病最早的已知预测指标。 但连接大脑和骨骼健康的潜在机制一直难以捉摸。
为了研究这种联系，由论文共同第一作者、研究科学家Charles Schurman博士领导的研究人员首先对老年小鼠骨骼进行了蛋白质组分析，这是一种对组织中所有存在蛋白质的全面调查。
“团队发现，骨骼，特别是嵌入
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其中的长寿命细胞——骨细胞，异常富含与神经系统疾病相关的蛋白质，包括载脂蛋白E[APOE]和淀粉样前体蛋白，”Schurman说。 “值得注意的是，老年雌性小鼠中骨细胞的APOE表达是年轻小鼠或雄性小鼠的两倍。 ”
随后，研究团队转向携带APOE2（与降低阿尔茨海默病风险相关）、APOE3（被认为是中性的）或APOE4（风险变体）的人源化小鼠模型，并分析了来自同一只动物的骨骼和海马体组织。 APOE4对骨骼转录组和蛋白质组产生了强烈的性别特异性影响; 研究人员发现，骨骼中的蛋白质水准破坏实际上比海马体中的相应变化更为明显。
尽管蛋白质水准受到破坏，皮质骨结构在影像检查下看起来正常。 研究人员发现，骨品质缺陷并非来自骨骼形状或密度的变化，而是来自APOE4对骨小管周围/管状重塑的抑制，这是骨细胞主动维持保持骨骼机械弹性的微观通道的过程。 当这种维护中断时，即使骨骼看起来完好无损，骨品质也会恶化。
“这些结果表明，骨细胞可能作为携带APOE4的女性年龄相关认知能力下降的早期生物哨兵，”该研究的另一位高级作者、研究阿尔茨海默病遗传风险因素的Lisa Ellerby教授说。 “我们认为，针对骨细胞功能可能会为保护这一人群的骨骼质量开辟新途径。”
研究人员表示，这项研究有一个更大的启示，即将大脑和骨骼科学联系起来。
“虽然我们认为这项工作与患有阿尔茨海默病或骨质疏松症的人类患者相关，但这项研究也强调，研究人员需要将人体视为一个完整的系统，而不将器官和疾病相互隔离，”Ellerby说。
