上个月底，一家科学期刊撤回了一篇关于阿尔茨海默病的研究论文。
这一撤回来自《神经生物学与衰老》期刊，该期刊移除了一篇2011年的论文，该论文声称一种名为β-淀粉样蛋白的蛋白质变体是导致阿尔茨海默病患者记忆丧失的原因。 单看这件事可能并不引人注目; 不好的论文可能通过同行评审，直到发表后才被发现。
但这并非孤立事件。 在过去的几年中，多篇主张β-淀粉样蛋白是阿尔茨海默病核心驱动因素的研究论文已被撤回。 一些科学家甚至因此被指控学术欺诈。 与此同时，所有针对这种蛋白质及其通路的药物都未能产生真正的临床效果。
为什么这种情况不断发生？
斑块与缠结
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我们现在称之为阿尔茨海默病的医学状况最早在1906年被确认，当时一位名叫阿洛伊斯·阿尔茨海默的神经病理学家检查了他一直在治疗的失智症患者奥古斯特·德特的尸检脑组织。 德特去世时年仅55岁，比大多数失智症患者年轻得多。 阿尔茨海默注意到她的脑组织中包含斑块（这在其他失智症患者中也曾观察到）以及神经纤维的缠结（此前从未见过）。
在接下来的80年里，我们对这种剥夺患者记忆、技能和个性的疾病了解仅限于此。 直到最近，诊断这种疾病只能通过尸检检查大脑中的斑块和缠结。 PET扫描器的出现和血液中生物标志物的发现改变了这一状况。
直到1984年，我们才确定在阿尔茨海默病患者的斑块中积聚的是β-淀粉样蛋白。 科学家们并不完全清楚β-淀粉样蛋白的作用，但另一项研究发现，患有唐氏综合征的人的大脑中含有大量这种蛋白，而这些人通常在晚年会患上失智症。 事实上，编码β-淀粉样蛋白的基因——更准确地说，是编码一种称为淀粉样前体蛋白的上游分子的基因——位于21号染色体上，而唐氏综合征的特征正是这条染色体多出一个拷贝。 更令人怀疑的是，1987年，家族性阿尔茨海默病患者的淀粉样前体蛋白基因被发现存在突变。
在失智症患者中，某种因素导致β-淀粉样蛋白从其前体被切割下来，然后聚集在一起。 当时的普遍观点认为，如果我们能阻止它聚集或从大脑中清除这些聚集体，就能阻止疾病的发展。
2006年，这一想法看起来更有希望了，当时《自然》杂志发表了一篇论文，显示记忆丧失与神经元外特定形式的β-淀粉样蛋白积聚有关。
锁定目标
一个潜在的治疗靶点给了科学家们研究方向。 与许多其他复杂且理解不足的疾病一样，他们开始在小鼠身上进行研究。 但与许多影响人类的复杂疾病一样，小鼠并不会自然患上阿尔茨海默病。 不过，如果你将人类APP基因的突变拷贝插入它们的基因组中，它们就会患病。 有了这种早期的小鼠模型，科学家们就开始了研究工作。
1999年，Elan制药公司开发了一种针对β-淀粉样蛋白特定部分的疫苗，并证明小鼠在接受疫苗治疗后会清除大脑中的斑块。 更妙的是，无论是在斑块形成前给非常年轻的小鼠接种疫苗，还是在斑块已经存在的老年小鼠身上使用，这种疫苗都有效。
疫苗通过促使身体产生针对疫苗识别的物质的抗体来发挥作用。 因此几年后，Elan进一步证明，直接给予抗淀粉样蛋白抗体也能清除转基因小鼠大脑中的斑块。
但小鼠与人之间存在很多差异。 Elan在360名轻度至中度阿尔茨海默病患者身上试验了其疫苗，但在一些患者出现脑部炎症后不得不暂停试验。 虽然Elan的疫苗未能继续推进，但其他制药公司和生物技术公司仍在继续研究。
一次又一次的试验都未能阻止或逆转疾病，无论采取何种方法。 针对β-淀粉样蛋白通路不同部分的治疗也产生了大量副作用，其中一些是危及生命或致命的。 尽管如此，β-淀粉样蛋白仍然是首选靶点。 最终，在2021年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种名为aducanumab的抗体，由Biogen公司生产。
称这一批准有争议简直是轻描淡写。 aducanumab在2019年不仅一次，而是两次大型双盲、安慰剂对照的III期临床试验中都失败了。 最终，其制造商更深入地挖掘了数据集，声称在特定参与者群体中发现β-淀粉样蛋白斑
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块尺寸略有减小，认知能力略有改善。
许多科学家对这一批准感到愤怒，而当我们看到该药物的行销方式后，这种愤怒显得更加合理：它使用了一个没有人能通过的认知测试。 美国国会针对aducanumab批准的调查发现其中「充满违规行为」。 但以每位患者每年65,000美元的价格，该药物为Biogen带来了每年180亿美元的潜在收入。
aducanumab于2021年6月获得FDA批准。 但到7月初，监管机构就已经缩小了允许使用该药物的人群范围，仅限于轻度疾病患者。 Biogen最终在这项业务上亏损，并于2024年1月将该药物从市场撤回。
但这只是为了集中精力开发另一种针对β-淀粉样蛋白的抗体，这次是与一家名为卫材（Eisai）的生物技术公司合作开发的。 这种名为lecanemab的疗法价格是aducanumab的一半，每年26,500美元，并于2023年获得FDA批准。 人们对这一批准有很多疑问，因为同样，几乎没有数据显示患者状况有所改善。 而且仍然存在严重的副作用; 三名患者死于脑肿胀和出血。
另一种针对β-淀粉样蛋白的抗体donanemab在2023年成为头条新闻，其制造商礼来（Eli Lilly）公布了临床试验数据，声称该药物能“在早期阶段将疾病进展减缓约35%”。 同样，这伴随着脑肿胀和出血等严重副作用的风险。 鉴于该药物提供的认知益处极其轻微，这些副作用可能成为判断某人是否在使用该药物的唯一方法。
