出品 | 虎嗅科技醫療組
作者 | 陳廣晶
編輯 | 苗正卿
頭圖 | 視覺中國
眼周凹陷、皮膚松弛、下頜輪廓改變，短短幾個月，好像忽然之間老了10歲……
這就是最近社交媒體上引起熱議的“司美格魯肽臉”（Ozempic Face），是除了膽囊炎、嘔吐之外，減肥界“新寵”司美格魯肽最讓“瘦身”男女們難以接受的“副作用”。
“這種現象與肌肉和脂肪流失有關。”上海交大醫學院附屬新華醫院內分泌科主任醫師簡蔚霞向虎嗅證實。
司美格魯肽作為GLP-1（胰高糖素樣肽-1）類藥物，是近年來消費型藥物的成功范例，68周平均減重17.4%的戰績，也令該藥乃至所有GLP-1類藥物都在過去三年名聲大噪，科技界名人、好萊塢明星都爭相“帶貨”。
然而，人們很快發現，司美格魯肽減的不隻是減脂肪，還在減肌肉。根據已有研究，司美格魯肽減去的體重中，有25%到40%是肌肉，此外，對骨骼也有一定損害。
羅氏鮮副作用
彈性蛋白是皮膚保持彈性、飽滿的關鍵，使用GLP-1類藥物後，人臉部的彈性蛋白的含量會下降，此時皮下脂肪和肌肉又大幅減少就會使其失去支撐，進而出現皺紋和皮膚松弛現象。這個過程類似老年人和腫瘤晚期患者的經歷。此外，服藥導致的脂肪酸流失，還會使皮膚幹燥、暗淡。
GLP-1類藥物大量用於減重以來，美國整容手術量都在大漲，涉及面部整容手術、腹部整形、手臂提升、大腿提升和乳房提升等。其中，面部提升手術增長最多，約為8%。甚至有多名皮膚科醫師撰文，提示同行關註患者是否在使用司美格魯肽。因為他們擔心此類患者“臉垮”是用藥影響，停藥反彈後，填充過的面部會過於飽滿。
“司美格魯肽臉”無疑讓使用者再次意識到：想走捷徑得來“美麗”，可能會付出慘痛的代價。
事實上，肌肉減少的危害，還不止在容貌上，更會影響生命質量。有研究顯示，瘦體重（也稱為去脂體重，主要是骨骼、肌肉的質量）減少10%以上，會導致免疫力降低，導致出現潰瘍、肺炎、傷口難以愈合等問題，甚至威脅生命。
而產業界和投資界則對“減脂增肌”類減重藥燃起了新一輪熱情。可以看到，國內相關企業來凱醫藥的股價，在整體低迷的情況下逆勢大漲——7月9日至12日的4天內累計大漲了15%。
減肥藥丁丁藥局
在“司美格魯肽臉”頻繁遭熱議的背後，本土佈局減重賽道企業，在GLP-1類藥物“雙寡頭”壟斷的市場格局中，成功突圍的機會隱約顯現。
隻不過，對於後來者來說，想要以此為“踏板”在減重藥市場上分到一杯羹，也並不容易。
近日來凱醫藥股價增長情況。
來自：東方財富網
“減脂增肌”成新豪賭目標
產業界的野心，是想在減脂增肌領域，創造一個媲美GLP-1的奇跡。
根據公開報道，呂向陽早在2001年就已經開始研究Activin-ActRII信號通道了，2016年辭去知名跨國藥企諾華執行總監一職、開始創辦來凱醫藥後，他也把ActRII受體阻斷藥物列入了研發計劃。
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隻是，當時他萬萬沒想到，熟悉ActRII單抗，有一天竟然會以減重神藥黃金搭檔的身份又大紅大紫了一把。
ActRII也就是“激活素Ⅱ型受體”，來自轉化生長因子β（TGF-β）受體，有活化素A、活化素B兩種。該物質主要存在於人體的脂肪和肌肉中，可以驅動脂肪的存儲和肌肉的萎縮。阻斷ActRII信號通路，就可以達到促進脂肪代謝和促進肌肉質量增加的作用。
該靶點早在1997年就被發現了，但是最初開發的適應癥，是以癌癥、肺動脈高壓等危及生命的疾病為主。直到禮來在2023年7月投入19.25億美元買下正在開發“減脂增肌”適應癥的ActRII抗體藥Bimagrumab，並宣佈將在下半年公佈“概念驗證”結果（Poc，用以確認技術路線是否走得通），相關企業才重燃熱情，意識到這個靶點還有更好的前途。
為了搶占ActRII領域的先機，制藥企業也很舍得投入。去年禮來已經投入了19.25億美元；同時，海外巨頭阿斯利康、再生元、渤健等也在投資部署。因為與禮來達成合作，有生物科技公司很快就獲得了1.7億美元的D輪融資，其推進項目正是計劃與替爾泊肽聯用的促進肌肉再生的藥物。
本土公司，也在入局，比如來凱醫藥的LAE102（ActRII抗體藥）。
就在半年前，該在研藥物還隻是用於抗癌，但在今年一季度來凱醫藥宣佈以此藥入局減重適應癥。他們同時還推出了兩個ActRII抗體管線，目標也是減重市場。根據2023年年報所說，該公司將“最大限度發揮靶向ActRII受體的價值”。
為此，該公司的股價還曾創下了三個交易日內大漲了100%的記錄。
在中國，除了來凱醫藥，傳統制藥企業翰森制藥、AI制藥公司水木分子等，也都是這一賽道的“玩家”。
他們所涉及的靶點除了ActRII，還有MSTN（肌生長抑制素）、GDF15（新的食欲調控分子）、GPR75（G蛋白偶聯受體75）、Fpr2（甲酰肽受體2）、APJ（一種A類G蛋白偶聯受體）等。
減重藥市場預計很快將突破1500億美元。接下來，這些靶點，也將是更多藥企豪賭的目標。
媒體和社交平臺上引起關註的“司美格魯肽臉”。
來自：New York Post
如何才能成下一個“GLP-1”？
而在硬幣的另一面，減脂增肌藥能否成為下一個現象級“爆款”，還存在爭議。
大洲生物創始人兼CEO唐華東博士告訴虎嗅，此類藥物需要過“臨床驗證”這一關，包括有效性和安全性。“把整個藥品開發的過程走完是很難的。”
據唐華東介紹，安全性是減重藥等消費型藥物，接住“潑天富貴”的基礎。因為用藥人群遠大於普通藥品，監管和輿論對藥品的安全性也更加敏感。GLP-1類藥物，因為在一定程度上順應了進化的需求，所以在安全性上占了先機。
GLP-1等腸道激素是人體內本來就有的調節能量的物質。長期以來，人類能夠獲取的能量都很少，因此不需要很強的能量調節能力，因此GLP-1含量就少，作用時間也比較短。現在人類獲得能量的能力，達到前所未有的水平，但是調節能量的機制卻無法在短時間內進化。GLP-1類藥物恰恰順應了這個進化方向，人為大幅提高了人類調節能量的能力。
即便是堅信減脂增肌靶點有成為下一個GLP-1的可能性，一位業內資深人士還是向虎嗅表示，要達到這一目標，還需要相當的長時間。“因為市場需要足夠的時間和真實數據去證明其安全性和有效性。”
從目前情況看，減脂增肌類藥物確實有需要自證的地方。
比如：Bimagrumab，此前也申報過“包涵體肌炎”適應癥（一種罕見但是可危及生命的骨骼肌萎縮性疾病）最後功敗垂成，就是因為在跌倒次數、肌肉力量等關鍵指標中表現欠佳。而且作為肌生成抑制蛋白，當時業界也擔憂其會造成心臟肌肉增厚、增加心臟病發病風險。
這給禮來們圍繞ActRII的重金投入增添了豪賭的意味。
有趣的是，Bimagrumab當初代號“BYM338”是諾華借助MorphoSys的抗體篩選平臺獲得的，來凱醫藥創始人呂向陽在諾華時也參與過該藥的研究，或許在新的管線中，他能夠推動ActRII突破曾經失敗的陰影吧。
羅鮮子成分
減肥藥作用
來自：視覺中國
替代GLP-1，中國企業有機會
如果說，GLP-1類藥物市場上，諾和諾德、禮來的“雙寡頭”壟斷格局已經形成，中國“玩家”即便在國內也隻有喝湯的份兒，那麼攻占減脂增肌藥的山頭，我們還有機會。
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就在7月初，一家名為“Supercede Therapeutics”的美國生物技術公司，花1億美元買入（license-in）中國高校研究團隊（復旦大學和華東師范大學）研究成果的消息刷屏了。交易涉及的項目為“小分子抗腫瘤惡病質肌萎縮、肌少癥和增肌創新藥物”，其靶點正是前述提到的ActRIIA/B，填補了全球空白。
根據華東師范大學上海分子治療與新藥創制工程技術研究中心章雄文撰文所說，該藥的開發初衷是為了改善腫瘤患者的並發癥和生活質量。因為50%到80%的腫瘤患者，到晚期會出現肌肉萎縮、脂肪降解的現象，這被稱為腫瘤惡病質，既影響治療效果也會影響患者的生活質量。
他們研發的這一款藥是“全球唯一公開描述的選擇性抑制ActRIIB信號傳導的小分子化合物”。因為是小分子口服藥，它有望解決傳統大分子藥生產、運輸、儲存成本高的問題，價格也更加低廉——據《解放日報》報道，其價格可以低至傳統大分子抗體藥的三分之一。
基於其減脂增肌作用，該藥在與GLP-1類藥物搭配使用方面，也有很好的前景。可以說是很有臨床和市場潛力的研究項目。
幾乎同時，復旦大學生命科學學院孔星星教授團隊和山東大學藥學院/Monash大學藥學院秦承雪教授團隊也分別在棕色脂肪組織（BAT）中的MSTN（肌肉生長抑制素）、Fpr2（甲酰肽受體2）領域有新的研究進展。
從二者的研究發現看，MSTN和Fpr2也都是非常有成藥潛力的靶點。
根據秦承雪團隊成員、山東第一醫科大學第一附屬醫院內分泌科副主任醫師周曉君在6月28日至6月29日召開的“2024首屆美國華人生物醫藥科技協會CBA-China中國年會”上的分享，該靶點主要起效原理，是“所有疾病可能都與炎癥相關”，Fpr2就是通過“消解炎癥”來解決疾病問題。
基於此，Fpr2也有望像GLP-1一樣圍繞降糖、改善血脂、緩解胰島素抵抗等領域誕生一系列新藥。
這些靶點雖然還都處於研究比較早的階段，但是也顯示出了一定的前瞻性，是未來中國新藥快速追趕國際前沿的希望所在。
減肥藥功效
對於中國的企業來說，已經展示出其實力的本土基礎研究，也不應該永遠是“墻裡開花墻外香”，應該受到更多關註。
羅鮮子禁忌
盡管未來可能有更多新藥好藥，臨床專家還是提醒減重者，即便是已上市的藥品，不良反應的觀察也需要持續進行，盲目用藥不可取。
