慢性骨关节炎是由骨关节炎、骨溶解、炎症和疼痛引起的。然而，多年来，骨炎症引起的骨病病因复杂多样，其中最重要的因素是衰老速度加快，这也是女性骨病发病率持续上升的原因。自此，炎症引起的骨病数量增加，女性患者数量减少，发病率加速上升。官方文件中，衰老系统的分子机制已基本建立，并对衰老过程的关键特征进行了分析。
引述
骨质疏松症是最常见的慢性疾病，会导致骨骼外部变化、炎症和退化，进而引起疼痛和功能丧失。2019年，全国约有3400万成年人患有此病，医疗费用超过1360万元。人口老龄化、人口减少以及女性人口比例的变化是骨质疏松症发病率上升的主要原因，但更根本的原因是女性骨骼中含有大量水分。事实上，女性骨质疏松症的发病率极高，是男性的两倍。
衰老研究的关键点包括衰老过程中骨骼结构的主要类型、骨骼结构的变化、骨骼结构的缩短和萎缩、骨骼生长的长期变化以及β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）的活性。此外，性活动增加、p53、p21CIP1、p16INK4A水平升高、多因子水平升高以及基质金属蛋白酶（MMPs）活性（ROS）水平升高（图1）。老年细胞分泌的多种分子，包括IL-1、IL-6、脾脏死亡因子α（TNFα）、MMP-1、ADAMTS-4等，共同构成“老年分泌物”（SASP）。SASP具有治疗局部和全身炎症的功能，可导致骨折。在骨关节炎患者中，SASP因子随时间呈水平变化，骨密度也容易随时间发生改变。已在文学探索、退化、衰老、骨骼结构发育、炎症发展及其支持作用等各个领域开展了广泛的研究。
的确，这种情况具有普遍性，尤其对于中年女性而言。女性的骨骼结构较为敏感，而且男女的骨骼结构也存在差异。诸如骨萎缩导致的衰老、骨骼结构退化、基础骨质下降以及老年死后骨骼长期保水能力下降等问题都会出现。45-64岁患有精神分裂症的女性患病几率是男性的三倍。最后，研究结果已得到总结，研究取得了进展，并取得了一些重要成果。
老年体质衰退、女性生理功能下降、骨质流失、炎症等因素导致日本老年女性身体机能完全丧失，但其具体机制尚未完全阐明。文章最后综述了该疾病的病因、起源和病理变化。
方法
2012-2024 年 PubMed 文献目录，内容列表“2012-2024”、“女性骨骼结构与 RNA 水合作用”、“女性骨骼结构与衰老”以及其他主要主题。此外，还有一份我精心挑选的、旨在挑战自我的研究的部分文献目录、摘要和全文参考文献列表。
结果
老人的姓氏
骨骼炎症是一种全球性且危险的疾病，衰老是其最重要的因素。这会导致老年人身体机能下降、力学性能降低，并增加疾病和并发症的发生率。衰老的基本原因包括：功能紊乱、骨骼缩短、外器官改变、蛋白质平衡失调、感觉和功能能力下降、生理功能下降、身体机能下降、物理沟通能力改变等等。近年来，我们在骨骼疾病、细菌群落失调、RNA修复功能丧失以及慢性炎症等领域取得了进展，以期改善力学性能。
关于焰对地图响、已许许多多发发。然而，这并不意味着每个人都是一个孤立的实体，也不意味着一个人是与其他研究人员合作的一个家庭。人体全身病理作用：
人類研究顯示，年齡增長導致軟骨細胞減少和基質成分（如主要蛋白聚糖聚集蛋白聚糖）丟失，引發軟骨變薄、力學性能減弱直至功能喪失。 衰老軟骨基質呈現晚期糖基化終產物（AGEs）增加導致殭化，而蛋白聚糖合成減少和膠原結構異常破壞基質完整性。 AGE積累改變組織生物力學特性，並與軟骨細胞合成代謝活性降低相關。 Loeser等人綜述了衰老對骨關節炎軟骨基質的影響。 Roelofs和De Bari則討論了年齡相關改變（基質硬化、細胞衰老、線粒體功能障礙、自噬障礙）的作用。 研究表明，部分緩解這些標誌可能減輕與衰老和骨關節炎相關的退行性病變。
骨關節炎中的年齡相關轉錄組改變
多數研究集中於創傷後骨關節炎的轉錄組變化，而非特異分析年齡相關變化。 需注意，70%以上的全膝置換術針對創傷後骨關節炎，而特發性骨關節炎樣本較少。 儘管分析特發性骨關節炎樣本是理解年齡作用的最直接途徑，但樣本稀缺使研究人員常用創傷後骨關節炎樣本替代研究年齡影響。
啮齒類動物軟骨的年齡相關轉錄組變化
少數文獻探討了衰老對骨關節炎發展的影響。 Loeser等人比較了1
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2周齡和12月齡小鼠關節組織基因表達，發現老年小鼠IL-6、IL-33、C-X-C基序趨化因數配體-13（Cxcl-13）、C-C基序趨化因數配體-5/8（Ccl-5/8）顯著上調，而II型膠原、matrillin 3、Hapln1等下調。 Sebastian等人同樣發現老齡小鼠關節炎模型中IL-6/33和趨化因數（Ccl-3/4/5/8、Cxcl-5/9/13）表達增加，而Sox-9、Col2a1、Acan等轉錄因數減少。 Iijima等人揭示年齡誘導的基質硬化通過啟動子甲基化和DNA甲基轉移酶-1（DNMT-1）招募增加，表觀抑制軟骨保護因數α-Klotho表達。
人類軟骨的年齡相關轉錄組變化
獲取健康軟骨活檢困難，使骨關節炎軟骨與健康對照的比較研究受限。 因此常使用創傷後骨關節炎非承重區軟骨作為對照。 這一對照的適用性存在爭議。 Lewallen等人發現關節全層變化會觸發無損傷軟骨的分子反應。 Wang等人發現退行性和創傷性半月板撕裂的基因表達差異，但對比顯示局部病變與無病變健康軟骨基因表達差異不顯著，而骨關節炎軟骨呈現顯著差異。
Asik等人比較了同一關節損傷和未損傷軟骨的基因表達，發現損傷軟骨中TGFβI、GDF6、IGF1等生長因數，HIF1α、TIMP2、EID1/2、NCOA3等轉錄因數，IL-11等細胞因數，以及MMP-2/9/13/14、ADAMTS-12等基質降解酶和Col1a1、Col4a1等細胞外基質蛋白表達上調， 而TIMP-4和Acan表達下調。 Dunn等人發現損傷軟骨中SOX-6/9、Col11a2等表達減少，Col1a1、COMP、FN1等纖維化相關蛋白聚糖表達增加，但IL-1α/β、OSM等炎症因子水準最低。 網路分析確定了FOSL-1、AHR、E2F-1、FOX-M1等核心轉錄因數樞紐。
Fisch等人通過RNA測序比較正常軟骨（5女13男）和骨關節炎軟骨（12女8男），發現骨關節炎中15條通路顯著失調，包括細胞外基質相關通路、PI3K-Akt、HIF-1、FoxO和生物鍾通路。 整合分析確定JUN、EGR1、JUND、FOSL-2、MYC、KLF4等8個關鍵轉錄因數。 Swahn等人證實衰老細胞亞群在骨關節炎軟骨和半月板中擴張，這些細胞通過FAP和MMP-9活性導致基質紊亂，並伴隨纖維化基因和衰老相關轉錄因數ZEB1上調，且ZEB1過表達直接增加衰老標誌物p16 INK4A。
近期研究顯示，直接從軟骨組織分離的RNA更準確反映原位轉錄組特徵。 離體培養的軟骨細胞可能發生基因表達改變，且體外增殖可能誘導去分化。 Atasoy-Zeybek等人培養健康和骨關節炎軟骨細胞至複製衰老階段，發現Col2a1和Acan持續下調，而MMP-19、ADAMTS-4/8在晚期細胞中表達增加。 骨關節炎樣本來源的晚期細胞中SASP成分（如IL-1α/β、p16INK4A）顯著升高。 Gao等人通過單細胞RNA測序分析IL-1β刺激的關節軟骨細胞，確定兩個終末細胞簇，其中一個呈現骨關節炎表型和促炎特徵，相關基因涉及NF-κB、KRAS、IL2/STAT5信號通路和凋亡、ROS通路。
基因表達綜合資料庫（GEO）的利用
Weng等人分析GSE176308數據，發現GDF15通過MAPK14啟動SASP表型，GDF15中和抗體可減少大鼠滑膜衰老細胞和血管生成。 Guang等人利用GSE169454和GSE152805數據確定NDRG2、TSPYL2、HMGB2等新亞群軟骨細胞相關蛋白在骨關節炎中的關鍵作用。 Yoshimoto等人發現O-糖基化酶GALNT家族（尤其是GALNT16）在骨關節炎軟骨中顯著上調。 Boone等人結合轉錄組和代謝組數據，發現兩種衰老相關亞型：1型富集細胞增殖通路（FOXO4、RBL2、CDKN1B）和血漿組氨酸升高; 2型富集炎症通路（IL-6、MMP-1/3、VEGFC）和血脂異常。
骨關節炎中的年齡相關基因網路
Ji等人發現Sirt6通過抑制JAK/STAT/IL-15信號緩解軟骨細胞衰老。 關節內注射腺病毒-Sirt6可緩解小鼠骨關節炎模型（DMM）的病變。 Liu等人證實α-酮戊二酸（α-KG）通過調節自噬抑制軟骨細胞衰老。 Shen等人發現TLR2啟動抑制Col2a1/Acan並誘導MMP-3/ADAMTS-5表達，NOS抑製劑可部分恢復基因表達和線粒體功能。
雌激素缺乏與骨關節炎的轉錄組變化
性別差異在骨關節炎中的表現
儘管流行病學顯示女性患病率更高，多數骨關節炎研究以男性樣本為主。 擴展兩性研究對精準醫療至關重要，因男女在關節生物力學、激素影響、疼痛感知和炎症反應存在差異。 膝關節和手部關節患病率最高且性別差異最顯著。 Szilagyi等人發現體重指數對女性膝關節影響更強。 女性膝關節在韌帶尺寸、軟骨體積等方面結構更易損傷。
GEO數據揭示的性別特異性轉錄組變化
Wang等人分析了GSE36700和GSE55457数据集，固定了7个关键因子（EGFR、ERBB2、CDC42等），主要研究了PI3K-Akt信号通路、破骨细胞分化及其各个阶段。Li等人研究了细胞外基质（ECM）的组成（Col1a1、SPARC）及其原始生物合成差异。
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女性的激情
抑制炎症，保护骨骼结构，促进蛋白质合成，延长长骨结构炎症期。如何抑制炎症因子？研究结果：治疗后女性疼痛发生率低。选择性雌激素受体调节剂（SERMs）具有双重保护作用。
女性根受体骨炎
正文概述了雌性受体（ERα、ERβ）、Sox-9 和其他相关因子。无需直接接触雌性受体（ERRα、ERRγ）即可直接刺激雌性。
图2：衰老和衰退，雌性吸引导致受体信号失衡。IL-1β通过PGE2/cAMP/PKA通路，增加ERRα，促进MMP-13的产生；ERRα通过Sox-9通路，促进骨骼结构并增加其产生。ERRγ控制IL-6信号，引导MMP-9/3/13水平向下移动，导致骨丢失，最终造成骨骼结构质量下降。
大量研究结果显示，ERRγ水平升高，IL-6生成增加，MAPK/ERK信号通路激活，MMP-9水平升高，骨板寿命缩短，骨长度缩短。Toto Son的研究表明，ERRγ在人骨表面存在特殊差异，随后MMP-3/13出现。
ERα是骨因子。在骨移除时，ERα的含水量会逐渐降低；ERα的含水量会逐渐升高，且ERα的变化是可逆的。
对研究人员有用的动物模型
此后，大规模研究采用机械损伤模型（如DMM、ACL断裂、硬脂肪酸注射），但迄今为止尚未得到应用，目前仍缺乏能够反映老年患者分子特征的小规模模型。此外，Loeser建立了雄性DMM模型，该模型中疾病的严重程度在12个月内增加了1倍。基础晶体元素分析显示，存在371种不同的基础病理表现，涵盖早期分裂期（基础病理改变）、中期（微囊分裂期、微囊基底病理期）和晚期（Col3a1上分裂期基础病理）。Lijima等人的研究报告指出，在小型小鼠损伤模型和自然衰老模型中，基础病因学内容增加了3%，对人类衰老模型的研究需求也增加了3%。
