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2024年1月21日，卡达多哈——卡达基金会成员西德拉医学（Sidra Medicine）自豪地宣布，其于2023年5月发表在《自然医学》（Nature Medicine）上的一项研究，已被《自然评论：胃肠病学与肝病学》（Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology）的年度回顾专栏收录， 该专栏聚焦2023年癌症微生物组领域的关键进展。

题为“基于微生物群的癌症管理生物标夜色春药网官网 夜色春药网线上网店 夜色春药热销商品推荐 关于夜色春药网 夜色春药网独家资讯 夜色春药网半价购买 夜色春药网配送方式 夜色春药网全部商品 夜色春药网必买商品 夜色春药网LINE直购 夜色春药网折扣活动

志物和治疗”的综述文章，全面概述了利用微生物群方法改善癌症预防、预后评估和治疗的最新发现与应用，重点关注结直肠癌。

西德拉医学的研究专案「结肠癌的综合肿瘤、免疫和微生物组图谱」（Roelands等人）揭示了人体免疫系统与微生物群对战胜结肠癌能力的影响。 该研究由西德拉医学与荷兰莱顿大学医学中心（LUMC）合作完成。

研究团队在西德拉医学对348名结直肠癌患者伫列进行了全面的基因组学、转录组学、免疫学和微生物学特征分析，并结合长期随访数据，设计出用于预后评估的复合评分系统。

西德拉医学和LUMC团队深入分析了原发性结肠癌的多个维度，包括癌细胞特征、癌症免疫反应及微生物群组成。 研究发现，肿瘤内特定的细菌组成与肿瘤内免疫反应的协同作用，与结肠癌患者更佳的预后显著相关。

西德拉医学高级作者之一、首席研究员沃特·亨德里克斯博士（Dr. Wouter Hendrickx）表示：「我们深感荣幸和欣喜，我们的文章被《自然评论：胃肠病学与肝病学》认定为癌症微生物组领域的关键进展。 该成果展现了西德拉医学与LUMC等国际顶尖机构合作的尖端研究水准，印证了团队及合作伙伴的辛勤付出，也彰显了卡达产出的科研成果所具备的高品质与全球影响力。 ”

研究强调，将肿瘤炎症评分与微生物特征整合为名为mICRoScore的复合评分，可最大化预后预测效能，其中mICRoScore高分组患者对应结直肠癌亚群，其五年总生存率高达97%。

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分析的西德拉医学微生物组和生物标志物发现实验室负责人苏海拉·阿尔卡多博士（Dr. Souhaila Al Khodor）指出：「我们证实，由布氏瘤胃球菌（Ruminococcus bromii）驱动的微生物组特征能够精准预测结直肠癌患者生存率。 鉴于R. bromii肠道水准具有可调控性，这为改善疾病预后并改变临床结局带来重大希望。 虽然平衡『有益』与『有害』菌群并非​​易事，但这一突破有望显著提升患者治疗效果。 我们坚信，『基于微生物组的干预与治疗』是精准医学中极具前景的新篇章，期待本研究能激发更多针对癌症研究这一蓬勃领域的创新探索。 ”

西德拉医学研究部门致力于开展转化医学与临床研究，聚焦卡达及地区核心健康需求，包括糖尿病、肥胖症、传染病、遗传性疾病及癌症。 同时，该部门持续与本地及国际合作伙伴协作，推动高影响力创新研究，为全球科学知识库贡献力量并改善人类健康水准。

以這些美味早餐開啟一天，支援更健康的腸道。 每份菜餚均含有至少15克蛋白質，有助於肌肉恢復、持久能量和健康消化。 此外，每份還包含至少6克膳食纖維，並融入希臘優酪乳、開菲爾和燕麥等益生菌和/或益生元食物，符合我們的腸道健康標準。 您一定會想嘗試黑豆胡椒傑克乳蛋餅和奶油覆盆子桃子奇亞籽思慕雪等選項，這些早餐能讓您由內而外感覺最佳。

黑豆胡椒傑克乳蛋餅

這款乳蛋餅是簡易早餐或早午餐的完美選擇，可提前準備並用微波爐加熱。 濃郁的蛋餡中富含纖維豐富的黑豆、甜椒和辛辣的胡椒傑克乳酪，帶來美味的風味衝擊。

抗炎早餐碗

這款色彩繽紛、令人滿足的早餐穀物碗是營養 powerhouse，富含黑豆、烤西蘭花和甜菜等有助於抗炎的食材，助您開啟一天。 雞蛋烹飪得恰到好處——蛋白堅實，蛋黃微溏。 這款穀物碗色澤鮮豔、口感豐富，我們相信您會忍不住反覆製作。

覆盆子桃子奇亞籽思慕雪

奇亞籽添加了健康的膳食纖維，讓您飽腹滿足。 冷凍桃子的天然甜味與棗子結合，加上覆盆子的酸爽明亮，使每一口都清新滿足。

豆糊早餐碗

以扁豆為基礎的豆糊製成豐盛的早餐，富含蛋白質、纖維和必需營養素，為您提供整個上午的持久能量。

巧克力櫻桃蛋白奶昔

這款用希臘式優酪乳和花生醬製成的蛋白奶昔是蛋白質 powerhouse，非常適合運動后補充或作為滿足的零食。 櫻桃提供天然甜味，可哥的巧克力風味與花生醬相得益彰，無需添加糖。 所有成分混合成一杯既營養又美味的奶昔！

鷹嘴豆羽衣甘藍吐司

鷹嘴豆和羽衣甘藍層層鋪在一片酥脆吐司上，撒上碎羊乳酪，製成一款美味可口的鹹味早餐。

葡萄乾核桃碎麥片

這款碎麥片碗是您想要快速獲取充足纖維和來自堅果及乾果的健康脂肪時的簡易早餐選擇。 如需無添加糖早餐，請務必使用無糖碎麥片麥片。

草莓桃子奇亞籽思慕雪

這款富含纖維的奇亞籽思慕雪香甜微酸，質地如天鵝絨般順滑，這歸功於營養豐富的奇亞籽在與液體混合時膨脹。

高蛋白黑豆早餐碗（無蛋版）

這款鹹味早餐碗包含黑豆、優酪乳和蒙特雷傑克乳酪，提供18克蛋白質，讓您整個上午都感覺飽腹和精力充沛。

牛油果布拉塔吐司

布拉塔乳酪（奶油填充的新鮮馬蘇里拉乳酪）將這款牛油果喚醒慾望女士催情 一夜傾心迷幻藥 再次悸動治療性冷感 堅持到底男士持久 快速起效男士助勃 掌控時間延時噴霧 淫蕩春藥水 自然加碼陰莖增大 草本配方補腎壯陽 點燃欲火男士催情

吐司食譜提升到新高度，適合工作日早餐。

番茄羽衣甘藍烤蛋

您可以用冰箱和儲物櫃中可能已有的材料製作這道僅需三種食材的番茄燉蛋。 要使這些烤蛋更像「煉獄蛋」，請選用辣味番茄醬，並別忘了搭配全麥麵包蘸食。

漿果開菲爾思慕雪

早餐時在思慕雪中添加開菲爾，可獲得益生菌提升。 在此健康思慕雪食譜中，隨意使用您手頭的任何漿果和堅果醬。

早餐豆配微波水波蛋

在哥斯大黎加，這道受歡迎的早餐豆菜稱為“gallo pinto”（意為斑點公雞），指淺色米飯中的深色豆子。 我們這裡使用煮熟的大麥，但您可以使用手頭剩餘的任何煮熟穀物。

抗炎早餐思慕雪

這款芒果綠色思慕雪從冷凍百香果中獲得明亮的酸味，從新鮮羽衣甘藍中獲取抗炎益處。 棗子添加天然甜味，無需添加糖。 雖然香菜可能不是典型的思慕雪成分，但我們喜歡它為思慕雪增添的草本風味。

牛油果羽衣甘藍煎蛋卷

製作這款羽衣甘藍和牛油果煎蛋捲，作為飽腹的高蛋白早餐。 富含纖維的羽衣甘藍在此健康煎蛋捲食譜中能更長時間抑制饑餓。

乳清乳酪優酪乳杯

這道健康菜餚讓人聯想到檸檬芝士蛋糕，易於製作。 或者在前一晚將餡料在罐中攪拌好，食用前加上水果、堅果和種子。

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僅用水果增甜，並從亞麻籽中獲取額外的健康ω-3脂肪酸。

堅果漿果優酪乳杯

在這款快速高蛋白早餐食譜中，希臘優酪乳上鋪滿健康漿果和杏仁，並用蜂蜜輕微增甜。

混合漿果早餐思慕雪

思慕雪是早餐的熱門選擇，但許多思慕雪熱量或營養不足，不足以被視為完整一餐。 這款奶油漿果思慕雪蛋白質、碳水化合物和脂肪比例完美，能讓您飽腹至下一餐。

草莓與農家乾酪

這道菜將一份乳製品與一份新鮮水果混合，為您的日常提供維生素C和鈣質的提升。

2023

J. Christmann, P. Cao, J. Becker, CK Desiderato, O. Goldbeck, CU Riedel, M. Kohlstedt, C. Wittmann. 在酸性pH和高浓度条件下，一种微生物技术可改变高效产生抗菌细菌的乳酸菌素PA-1的代谢过程。《微生物细胞工厂》。2023年2月27日；22(1):41。doi: 10.1186/s12934-023-02044-y。

E. Pashou、SJ Reich、A. Reiter、D. Weixler、BJ Eikmanns、M. Oldiges、  CU Riedel *、O. Goldbeck。 《微生物学光记录》。 2023 年 2 月 14 日； 11（1）：e0175622。 doi：10.1128/spectrum.01756-22。  * 交通作者

2022

CK Desiderato、KM Hasenauer、SJ Reich、O. Goldbeck、L. Holivololona、KV Ovchinnikov、A. Reiter、M. Oldiges、DB Diep、BJ Eikmanns、  CU Riedel。Garvicin Q 的生物合成和作用机制。《微生物细胞工厂》。2022 年 11 月 11 日；21(1):236。doi: 10.1186/s12934-022-01952-9。

V. Vogel、LR Olari、M. Jachmann、SJ Reich、M. Häring、AK Kissmann、F. Rosenau、  CU Riedel、J. Münch、B. Spellerberg。 《前微生物学》。 2022年9月6日； 13:991145。 DOI：10.3389/fmicb.2022.991145。

A. Suwandi、KG Alvarez、A. Galeev、N. Steck、  CU Riedel、JL Puente、JF Baines、GA Grassl. B4galnt2介导的宿主糖基化对柠檬酸杆菌感染易感性的影响。《微生物学进展》。2022年8月11日；13:980495。doi: 10.3389/fmicb.2022.980495。

KV Ovchinnikov、TF Oftedal、SJ Reich、NS Bar、H. Holo、M. Skaugen、  CU Riedel、DB Diep。 《生物实验计划》。 2022 年； 12（14）：e4477。 doi：10.21769/BioProtoc.4477。

S.J. Reich, J. Stohr, O. Goldbeck, B. Fendrich, P. Crauwels, C.U. Riedel. 用於流式細胞術分析抗菌物質的改良型螢光李斯特菌生物感測器。 《微快速起效男士助勃 掌控時間延時噴霧 淫蕩春藥水 自然加碼陰莖增大 草本配方補腎壯陽 點燃欲火男士催情

生物開放》. 2022年8月; 11(4):e1304. doi: 10.1002/mbo3.1304.

Weixler, M. Berghoff, K.V. Ovchinnikov, S. Reich, O. Goldbeck, G.M. Seibold, C. Wittmann, N.S. Bar, B.J. Eikmanns, D.B. Diep, C.U. Riedel. 利用谷氨酸棒桿菌兩步法重組生產羊毛硫抗生素nisin。 《微生物細胞工廠》. 2022年1月15日; 21(1):11. doi: 10.1186/s12934-022-01739-y.

H. Melhem, B. Kaya, T. Kaymak, P. Wuggenig, E. Flint, J. Roux, K.C. Oost, C. Cavelti-Weder, M.L. Balmer, J.C. Walser, R.A. Morales, C.U. Riedel, P. Liberali, E.J. Villablanca, J.H. Niess. 上皮GPR35通過維持杯狀細胞和黏膜屏障完整性抵抗鼠檸檬酸桿菌感染。 《黏膜免疫學》. 2022年3月; 15(3):443-458. doi: 10.1038/s41385-022-00494-y.

2021年

T.F. Oftedal, K. Ovchinnikov, K.A. Hestad, O. Goldbeck, D. Porcellato, J. Narvhus, C.U. Riedel, M. Kjos, D.B. Diep. Ubericin K：一種靶向甘露糖-PTS的新型成孔細菌素。 《微生物學光譜》. 2021年10月31日; 9(2):e0029921. doi: 10.1128/Spectrum.00299-21.

O. Goldbeck, D.N. Desef, K.V. Ovchinnikov, F. Perez-Garcia, J. Christmann, P. Sinner, P. Crauwels, D. Weixler, P. Cao, J. Becker, M. Kohlstedt, J. Kager, B.J. Eikmanns, G.M. Seibold, C. Herwig, C. Wittmann, N.S. Bar, D.B. Diep, C.U. Riedel. 在谷氨酸棒桿菌中建立pediocin PA-1的重組生產體系。 《代謝工程》. 2021年9月4日; S1096-7176(21)00141-5. doi: 10.1016/j.ymben.2021.09.002.

C.K. Desiderato, S. Sachsenmaier, K.V. Ovchinnikov, J. Stohr, S. Jacksch, D.N. Desef, P. Crauwels, M. Egert, D.B. Diep, O. Goldbeck, C.U. Riedel. 通過組合篩選工具鑒定可產生抗單核細胞增生李斯特菌細菌素的潛在益生菌。 《國際分子科學雜誌》. 2021年8月10日; 22(16):8615. doi: 10.3390/ijms22168615.

D. Weixler, O. Goldbeck, G.M. Seibold, B.J. Eikmanns, C.U. Riedel. 提升谷氨酸棒桿菌對nisin抗性的研究。 bioRxiv. 2021年8月9日; 2021.08.09.454123. doi: 10.1101/2021.08.09.454123.

B. Nikparvar， A. Subires， M. Capellas， M. Hernandez-Herrero， P. Crauwels， C.U. Riedel， N. Bar. 基於螢光顯微鏡數據量化高壓處理下單核細胞增生李斯特菌膜修復過程的擴散模型。 《前沿微生物學》. 2021年5月13日; 12:598739. doi: 10.3389/fmicb.2021.598739.

I.C. Duru, F.I. Bucur, M. Andreevskaya, A. Ylinen, P. Crauwels, L. Grigore-Gurgu, B. Nikparvar, T.M. Rode, P. Laine, L. Paulin, T. Løvdal, C.U. Riedel, N. Bar, D. Borda, A.I. Nicolau, P. Auvinen. 單核細胞增生李斯特菌S2542菌株完整基因組序列及高壓處理下選定基因表達。 《BMC研究備忘錄》. 2021年4月15日; 14(1):137. doi: 10.1186/s13104-021-05555-2.

B. Nikparvar, M. Andreevskaya, I.C. Duru, F.I. Bucur, L. Grigore-Gurgu, D. Borda, A.I. Nicolau, C.U. Riedel， P. Auvinen， N. Bar. 高壓處理后單核細胞增生李斯特菌時間基因調控分析揭示不同調控回應模式。 《BMC基因組學》. 2021年4月14日; 22(1):266. doi: 10.1186/s12864-021-07461-0.

O. Goldbeck, D. Weixler, B.J. Eikmanns, C.U. Riedel. 棒桿菌屬中異常羊毛硫抗生素抗性操縱子的計算機預測與分析。 《微生物》. 2021年3月19日; 9(3):646. doi: 10.3390/microorganisms9030646.

V. Palmieri、J.-F. Ebel、N. Ngo Thi Phuong、R. Klopfleisch、V. Pham Vu、A. Adamczyk、J. Zöller、  C. Riedel、J. Buer、P. Krebs、W. Hansen、E. Pastille、AM Westendorf. 白细胞层间蛋白-33信号传导增强肠道通透性，抑制保护性Th17免疫反应，影响实际感染性结肠炎。《膜免疫学》。2021年7月；14(4):923-936。doi: 10.1038/s41385-021-00386-7。

IC Duru、FI Bucur、M. Andreevskaya、B. Nikparvar、A. Ylinen、L. Grigore-Gurgu、TM Rode、P. Crauwels、P. Laine、L. Paulin、T. Løvdal、  CU Riedel、N. Bar、D. Borda、AI Nicolau、P. Auvinen。高等级细菌在恢复期间诱导核细胞生长。 《BMC基础理论》。 2021 年 2 月 12 日； 22（1）：117。 DOI：10.1186/s12864-021-07407-6。

2020

IC Duru、M. Andreevskaya、P. Laine、TM Rode、A. Ylinen、T. Løvdal、N. Bar、P. Crauwels、  CU Riedel、IF Bucur、A. Nicolau、P. Auvinen. 食品评论、对核细胞增殖最具抵抗力的菌株 RO15 及其基本特征。《BMC 基础理论》。2020 年 7 月 2 日；21(1):455。doi: 10.1186/s12864-020-06819-0。

2019

E. Herdoiza Padilla，P夜色春装官网 夜色春装网店 夜色春装热销产品推荐页面 购买夜色春装网 配送方式夜色春装网所有产品 夜色春装网必备产品 夜色春装网LINE直购夜色春装网折纸活动

Crauwels、T. Bergner、N. Wiederspohn、S. Förstner、R. Riedel、A. Ruf、M. Kleemann、R. Handrick、J. Tuckermann、K. Otte、P. Walther、  CU Riedel。 mir-124-5p 通过 ARP2/3 复合体，该复合体调节人类巨细胞的骨骼结构。 《前德免疫学》。 2019 年 10 月 4 日； 10:2210。 doi：10.3389/fimmu.2019.02210。

C. Conzelmann、M. Zou、R. Groß、M. Harms、A. Röcker、  CU Riedel、J. Münch、JA Müller. 人类乳汁生产过程中抗病毒毒素的活性产生。《病理学》。2019年6月28日；11(7)。pii：E591。doi：10.3390/v11070591。

M. Zetzmann、FI Bucur、P. Crauwels、D. Borda、AI Nicolau、L. Grigore-Gurgu、GM Seibold、  CU Riedel。 《微生物学开放》。 2019 年 3 月 6 日； e826。 doi：10.1002/mbo3.826。

M. Kleemann、H. Schneider、K. Unger、J. Bereuther、S. Fischer、P. Sander、ME Schneider、P. Fischer-Posovszky、  CU Riedel、R. Handrick、K. Otte. miR-493-3p 直接通过 AKT2、STK38L、HMGA2、ETS1 和 E2F5 诱导的卵巢癌细胞死亡。[细胞与分子生命科学]。2019 年 2 月；76(3):539-559。doi: 10.1007/s00018-018-2958-x。

硼酸是人类和植物的重要营养来源。目前，硼酸主要以无机形式存在，导致人类硼酸短缺问题。大蒜是土壤中主要的硼酸富集植物，在肥沃土壤中生长时，硼酸吸收量可超过1000 mg/kg。本研究在无土培养基中培养了类似大蒜的植物，发芽后，在水培养基中使用了三种不同浓度的硼酸（Na₂SeO₃）。冻干的150 μM大蒜萝卜提取物的总硼酸含量分别为43.8 ± 33.2 mg/kg和62.7 ± 16.4 mg/kg（n = 4），以及10.3 ± 2.0 mg/kg和10.6 ± 5.9 mg/kg（n = 4）。此外，形态学分析表明，大蒜中的主要有机化合物包括甲基硒代半胱氨酸（MeSeCys）、甲基硒代半胱氨酸（MeSeCys）和硒代蛋氨酸（SeMet）。同时，还发现了未知物种，并通过持续的研究确定了其市场需求。

引用

大蒜是一种园艺作物，长期以来一直采用无性繁殖方式种植。自古以来，大蒜因其浓郁的风味、药用价值和广泛的用途而被人们使用。其健康益处主要源于大蒜分子。大蒜含有多种分子调节物质、综合透析化合物、纤维、蛋白质、铁、铁等。大蒜瓣中富含有机硫分子，具有杀虫功效。大蒜中的有机硫成分赋予其令人愉悦和舒缓的口感。

我们之间有着非常密切的关系。硫（S）是硒（Se）的替代品，可用于多种代谢过程。硫的化学性质与硒相似，植物的代谢过程也与硒相似。植物与植物之间存在运输和整合过程的竞争。硼酸盐（SeO₄²⁻）利用硫酸盐（SO₄²⁻）的同源同化机制促进碱性酸的生成，而碱性酸也是硼硅酸（SeCys）和硫酸盐（SeMet）的一部分。这是含硫半囊泡酸和蛋白质酸的替代品。SeCys和SeMet已在蛋白质中被鉴定出来。

硒是一種重要微量元素，人體需要少量以維持健康。 作為人類必需的膳食元素，硒促進人體抗氧化和免疫活動的改善。 因此，人體硒缺乏會導致各種健康問題，包括生長遲緩、心血管疾病、癌症和許多其他併發症。 世界衛生組織（WHO）建議個人每日硒攝入量在55至200 mg之間。 機體可以通過飲食攝入吸收硒。 由於硒在缺乏和毒性之間僅有很小的範圍，它對人類健康具有潛在的正反兩方面影響，因此非常重要。 硒的毒性和生物可利用性可能受其化學形態的影響。 硒的每種變體在人體代謝過程中都起著不同的作用夜色春藥網官網 夜色春藥網線上網店 夜色春藥熱銷商品推薦 關於夜色春藥網 夜色春藥網獨家資訊 夜色春藥網半價購買 夜色春藥網配送方式 夜色春藥網全部商品。 硒在自然界中以無機和有機形式存在，具有四種不同的氧化狀態。 無機硒化合物包括亞硒酸鹽（SeO₃²⁻）、硒酸鹽（SeO₄²⁻）、硒化物（Se²⁻）和元素硒（Se⁰）。 此外，硒代蛋氨酸（Se-Met）和硒代半胱氨酸（Se-Cys）參與各種生物活動。 含硒氨基酸是蛋白質結構的重要組成部分，可在各種食品中找到。 包括甲基硒代半胱氨酸（methyl-SeCys）、Se-Met和SeCys在內的含硒氨基酸比其硫化合物具有更高的抗氧化活性。 硫的類似物將Se結合形成含硒氨基酸（SeCys和SeMet）。 用含硒氨基酸替代含硫氨基酸（半胱氨酸和蛋氨酸）的蛋白質可能產生有害和異常的蛋白質。 為保持作物安全，確定生物強化的最佳硒水平至關重要。 這將有助於將穀物或可食用部分的硒含量保持在安全範圍內，避免潛在毒性。 植物利用硫同化途徑進行硒代謝，該途徑將硫替換為重要的含硫氨基酸，如半胱氨酸（Cys）和蛋氨酸（Met），以及相關蛋白質。 作物是人類硒攝入的主要來源。 然而，作物中的硒水準通常不足以滿足人類的硒需求。 因此，增加植物可食用部分中硒水準的方法，通常稱為硒生物強化，為解決硒缺乏問題提供了一種有效途徑。 據報告，外源硒的使用不僅可以增加作物中的硒含量，還可以抑制作物從土壤中吸收重金屬。

在文獻中，大蒜已使用陰離子交換色譜（AEC）、尺寸排阻色譜（SEC）、氫化物發生原子螢光光譜法（HG-AFS）、原子吸收光譜法（AAS）、雙通道原子螢光光度計（AFS）和氣相色譜質譜聯用（GC-MS）進行了定性和定量分析。 通常選擇IP-RP-HPLC，因為該系統在確定植物樣品中硒的形態方面非常有效。

在發展中國家（包括土耳其）的人群中，硒缺乏的程度尚不確定，對食用作物可食用部分的硒水平進行的研究有限。 為了在增加硒含量的同時減少大蒜可食用部分中重金屬的積累，使用了水培栽培，包括發芽階段。 本研究的主要目標是對不同濃度亞硒酸鹽水培種植的大蒜進行深入的富集研究。 本研究的目標是瞭解大蒜如何吸收亞硒酸鹽以及在大蒜體內產生哪些類型的硒。

材料和方法

儀器

所有樣品中總硒的測定均通過電感耦合等離子體串聯質譜儀（ICP-MS/MS）型號8800 ICP-QQQ（Agilent Technologies， Japan）進行，並與配備自動進樣器和二元泵的Agilent 1100系列HPLC系統聯用，用於測量樣品中的硒形態。

通過為同位素⁷⁶Se、⁷⁸Se和⁸⁰Se實施使用O₂的品質轉移技術，消除了完全消化樣品中基質引起的光譜干擾，而在形態分析中僅使用H₂作為碰撞氣體以減少由於等離子體導致的分子干擾。 硒形態和總分析的所有操作參數均根據我們研究小組先前進行的研究應用。

大蒜樣品的消化使用Mars 5微波消化單元（CEM Corporation， USA）在溫度和壓力控制程序中進行。

Agilent 1100系列HPLC系統用於分析物的分離。 色譜柱出口通過PEEK管直接連接到ICP-MS/MS霧化器。 用於形態分析，使用了Phenomenex Synergi Hydro-RP C18色譜柱（250 × 4.60 mm， 4 μ）。

試劑

除非另有說明，本研究中使用的所有試劑均為分析純。 使用Elga Veolia的PURELAB Flex系統生產超純去離子水，用於流動相以及所有樣品和標準製備。

在大蒜樣品的酶消化中，使用了蛋白酶XIV（來自Streptomyces griseus）和蛋白酶K（來自Tritirachium album），兩者均來自Sigma-Aldrich， Germany。 Tris-羥甲基甲烷（min. 99%， ITW Reagents）用作緩衝溶液（pH 7.5），並在酶消化過程中使用。

反相離子對色譜（RP-IP-HPLC）用於硒的形態分析，含有3.0%（v/v）甲醇的流動相使用七氟丁酸（HFBA）製備，該酸從Alfa Aesar購得，純度為99%。 為獲得1000 mg/kg Se的硒酸鹽和亞硒酸鹽，以及100 mg/kg Se的其他有機硒物種，將適量的硒酸鈉（Na₂SeO₄）（無水99.8+%，Alfa Aesar）、亞硒酸鈉（Na₂SeO₃）（Alfa Aesar， 99% min）、硒代-DL-半胱氨酸Se（Cys）₂（Sigma， USA）、硒代甲基硒代半胱氨酸（MeSeCys）（95% ， Sigma， USA）和硒代蛋氨酸（SeMet）（Sigma， USA）溶解在去離子水中。 用於形態分析，儲備溶液保存在+4.0°C，工作溶液通過儲備溶液的系列稀釋每日製備。

在總硒測定中，使用Milestone SubPUR系統從Emsure級硝酸（Merck， 65%）和H₂O₂（Merck， 35%， w/w）生產的亞沸HNO₃用於樣品消化和進一步樣品製備步驟。 NIST編碼為SRM 3149的標準參考物質用於繪製總硒測定的校準曲線。

富硒大蒜的栽培

本研究中使用的大蒜樣品源自土耳其卡斯塔莫努（Kastamonu/Türkiye）。 蒜瓣在+4.0°C的冰箱中保存兩周。 硒富集研究是通過使用大蒜鱗莖進行的。 大蒜樣品用去離子水沖洗並在環境溫度下完全乾燥。 然後，稱重大蒜樣品並在自來水（一種無土介質）中發芽4天。 發芽期結束后，樣品被轉移到通過向自來水中添加0.50 g植物營養素並加入適量亞硒化鈉製備的富硒營養液中。 大蒜樣品在含有50 μM、100 μM和150 μM亞硒酸鈉（Se（IV））的三種不同富硒培養基中，在14 g自來水中栽培（表1）。 此外，還準備了未添加硒溶液的對照樣品，以評估硒對大蒜生長的影響。 樣品在常規日光和室溫條件下在水培介質中生長10天。

在栽培期间，对大蒜植株的生长情况进行了详细观察。每次观测时，植株的颜色、大小或整体状况都会发生变化。记录植物海拔和天文观测数据。观察树根是否发生变化或出现异常生长迹象。在长期生长期间，每小时主要营养液的添加量为14克，平均自然水生长速率为14克，维持了大蒜植株的理想生长条件。图1为大蒜栽培实验示意图。在第10次收割时，水培环境在大蒜开始变黄/成熟前结束。这是一株收获的植株，带有分离的日本叶。分离名称：大蒜根和叶；使用尺子测量叶片长度，中等大小的水作为营养液，添加量为50克。用塑料刀切开大蒜瓣的根部，增加表面积，并有效冷冻茎干。冷冻干燥后，大蒜产品保存在-80℃。

巧妙的量化

在消化液中测定了冻干大蒜根的含量。此外，在生长和固化后，还对营养液进行了详细分析。使用上述产品后，其原因和底物彼此相似。该方程式包括：内部温度升至135℃ 5.0分钟，然后内部温度升至180℃ 5.0分钟，保持20分钟，最后冷却至180℃。这是一个可消化的产品，在一个容器中放入约10毫克冻干日本萝卜根。之后，在另一个容器中加入3.0毫升超沸腾的硝酸溶液（65% v/v）、1.0毫升30% (w/w)过氧化氢溶液和1.0毫升水。10克超纯无菌水用于消化后处理。

营养液也经过更高层次的消化和评估。容器中含有约0.15 mL营养液，全部由我们自己的水培养基配制而成。依次加入2.0 mL超沸腾硝酸、1.0 mL 30%过氧化氢和2.0 mL水。消化后制备用10 g超纯无菌水。

为了分析日本萝卜根溶液，取 2.0 mL 溶液，加入 2.0 mL 高沸点 HNO₃ 溶液（65% v/v），再加入 1.0 mL 30% H₂O₂。消化后制备用 10 g 超纯无菌水。

外部校准方法用于测定底物尺寸、可消化物质的测量、中间重量、单个产品的均匀性、日本标准制备、均匀重量递增。

圭介的提案公式

在水解过程中，碱性酸被用作蛋白质的替代品。Ari等人描述了获取碱性酸的方法，并将其应用于大蒜的收集。将10 mg大蒜与5.0 mL样品溶液混合，并在30 mM Tris-HCl和1.0 mM CaCl₂（pH 7.5）中制备5.0 mg蛋白质XIV和蛋白质K。添加蛋白质和水是水解的关键。将溶液在50°C下振荡18分钟，然后用0.45 μm滤膜过滤。分析表明，在150 μM Se(IV)富集培养基中培养出了类似大蒜的根状叶片，该方法的效率具有代表性。比较所得溶液和产品中的固含量，并评估产率。部分描述性的“严格定量”过程进展是解决该问题的一种方案。之后，我们在高级研究中使用了ICP-MS/MS，并根据选定的基质采用了外部校准技术定量解决方案。

形态学分析

采用高效液相色谱-电感耦合等离子体串联质谱法（HPLC-ICP-MS/MS）对类似日本白菜根的产品进行高级形态学分析（无机硒和有机硒）。使用重量均匀的日本特制大蒜标准品，并采用外标法进行分析进度测量。

分析使用方法，使用芬来唤起欲望， 一夜之间提升女性情绪，缓解妄想、 错觉、反复心悸、治疗寒战， 增强男性耐力 ，快速起效，帮助男性 勃起延长喷雾时间， 淫荡泉水， 自然增添阴凉，增强 草药配置，补肾益精， 并点燃男性欲望之火。

使用 Omenex Synergi Hydro-RP C18 (250 × 4.60 mm, 4μ) 彩色音乐色谱柱。人工流动相采用 0.10% (v/v) HFBA、3.0% (v/v) MeOH 和 pH 6.0 的混合溶液，流速为 1.0 mL/min，进样量为 20 μL。精选日本彩色音乐唱片，由 Ari 等人整理，对选定曲目进行直接分析，并收录 Shin’ichi 的珍稀版本。

目前采用外标法定量分析Se(Cys)₂、SeMet和MeSeCys。以大蒜根为原料，构建碱性酸标准曲线进行分离。双组分标准校准的浓度范围为0.49-100.9 ng/g标准酸制剂。Se(Cys)₂、MeSeCys和SeMet分离的校准曲线相关数值分别为0.9997、0.9998和0.9979。类似地，标准产物Se(Cys)₂、MeSeCys和SeMet的校准曲线计算结果分别为0.9995、1.0000和0.9990（表1）。

在系统分析性能方面，所用的检测限 (LOD) 和定量限 (LOQ) 均为 0.50 ng/g 的 3.0% 甲醇标准溶液，测试对象包括硼酸 (Se(IV))、Se(VI)、Se(Cys)₂ 和 SeMet，并采用 MeSeCys 规则，将 5.0 ng/g 的 3.0% 甲醇标准溶液进行测定。计算当前 LOD 和 LOQ 时，采用以下公式：

$$

\begin{gathered}

LOQ = 10sd + C_std

LOD = 3sd + C_std

\end{gathered}

$$

根据持有类型和位置的条件计算 LOD 和 LOQ 表 2。

结果总结讨论

大蒜水培

大蒜（Taşköprü）的平均重量；对类似大蒜产品的生长影响。表3：各种大蒜产品的平均重量。结果表明，植物群落的比较得到了证实，添加无机氩化物促进了巨型百合根和叶的生长。

当根系质量提高时，观察到在培养基中添加50 μM和100 μM的Se(IV)后，植株茎部在培养初期质量极佳，且茎部质量保持稳定，仅有少量水分流失。然而，在添加100 μM硼酸的培养基中培养根系，也观察到了类似的现象。综上所述，150 μM硼酸(Se(IV))的浓度可能对大蒜植株具有毒性，导致其生长受到抑制。

光合作用中的松弛运输会抑制高水平的关联。研究要点：当营养液浓度过高时，植物体内物质的平衡变化（尤其对于大规模积累而言）会导致生长问题和生物量减少。

人体微生物组成包括各种器官、内部微生物群落以及细菌和致病真菌的组合。微生物的数量（3800百万）超过微生物的数量（3000万）¹，²。撇开直接构成健康问题的微生物不谈，微生物群落的存在也与人体系统直接相关。然而，近年来，随着研究技术的进步，从最初的人体研究到针对人体特定器官的研究，微生物的研究也取得了长足的进步。人造人体部分地模拟了人体（大型人体），其主要来源是体内的微生物。微生物的发展在过去几年中发生了变化，有益过程的发展成为可能（以下简称食物化合物分解）⁴，⁵，但也可能存在潜在危害（菌群失衡导致不同的疾病症状或直接引起感染），以及导致特定微生物类型/一定程度组合的危害⁴，⁵。

早期研究报告显示，易吸收化合物，如蔗糖、高果糖和日本乳糖，进入体内后无需消化，因为它位于小檗碱的上部，能够被快速吸收⁶。然而，它是一种含水化合物，易于在胃中消化，具有在胃中易于消化的能力。此外，短链脂肪酸无需发酵即可被微生物发酵，而短链脂肪酸在人体中具有重要的来源，并且对中国的一些慢性疾病（包括某些轻微癌症和各种疾病）也有重要影响。因此，脂肪酸的循环减少，导致体内pH值降低，从而限制了体内活微生物的数量，并抑制了某些有害细菌的生长。

健康有益的微生物，包括综合性细菌、瘤胃球菌、黏液菌、厚壁菌、消化球菌、乳酸杆菌等，能够在低温环境下长期存活，并以多种方式生存。通透膜（免疫激活和抗菌蛋白产生的主要场所）阻止有害细菌通过饮用水、食物、污染水源或进入食物，是人体的重要屏障。

食物链中微生物的组成对食物链中微生物的组成有直接影响。然而，目前微生物对人类饮食的影响主要体现在人类的消费上，而各种直接影响因素包括我们的出生、出生方式、健康状况以及每个人的饮食习惯。富贵果、果汁、菊花花粉、水果、健脾粉、日本水果食品品质、水果、蔬菜、豆类、全谷产品（白芸豆、燕豆、小米和大麦）对您的健康非常重要，富含有益的活菌、食物因子及其刺激作用，具有特殊的意义⁶,¹²。然而，有益微生物食品、完全发酵食品和其他活性微生物，如有效牛肉、泡沫蔬菜、天蛤、功夫茶、泡沫蔬菜、味噌和日本酸菜等，一直在不断改良。

育龄妇女（WRA）是一个特殊群体，这意味着她们对孩子的需求很高¹⁵。妇女，尤其是生活在贫困地区的妇女，健康状况较差，这也是她们健康问题的原因之一。因此，我们为妇女群体提供丰富的食物、均衡的饮食，帮助改善儿童的健康状况，并提供较高的社会福利和组织福利。然而，在条件各异的社会中，满足妇女日常生活的具体需求至关重要。妇女，尤其是生活在贫困地区的妇女，健康状况较差，这也是她们健康问题的原因之一。小米饮料“德乐”的基地发酵牛肉现已抵达越州南部，并为当地居民提供了便捷的购买途径。该产品通常被称为“布基捆扎法”或“布基捆扎法”。当然，信使的高品质产品会受到尊重，但贫困人口可能无法得到满足。此外，其他产品不适合乳糖不耐受人群。我已发表过自己的研究，指出大豆（一种品种丰富、蛋白质含量低、脂肪含量低的大豆）可以作为奶牛的替代品，而且大豆中富含有益的雌性微生物。我们计划使大豆制品（SMB）发酵蔬菜产品更加方便、安全、有益于消费者。此外，随着大豆市场的增长，畜牧养殖比例的提高，大豆消费量增加，环境影响降低，大豆市场的发展得到了促进，当地农民的生活水平也得到了提高。

方法

研究领域

本研究在迦納沃爾特地區的霍霍埃市（HMV/GH）進行。 根據迦納共和國財政部2024年報告：HMV/GH人口規模為114,472（2021年人口住房普查數據），其中男性54,893人（48%），女性59,579人（52%）。 與區域平均水準（每平方公里175人）相比，HMV/GH人口密度高（每平方公里312.3人），約73%的人口居住在城市地區，27%居住在農村地區。 該市平均家庭規模為3.1人，低於區域平均值3.3人和全國平均值3.6人。

倫理批准

研究方案和方法經迦納衛生服務倫理審查委員會（GHS-ERC 015/10/21）、科學與工業研究委員會機構審查委員會（CSIR/IRB/AL/VOL 1-017）和健康與 allied 科學大學研究倫理委員會（UHAS-REC A7 （2） 2t-22）審查和批准，以確保結果的完整性和保護參與者，符合《赫爾辛基宣言》。

納入和排除標準

納入15-49歲的育齡婦女，無論是否懷孕或哺乳，而年齡<15歲的女孩和年齡>49歲的婦女被排除在外。 在研究開始前至少一個月內服用抗生素或服用維生素礦物質補充劑的婦女也被排除在研究之外。

知情同意和參與者招募

在招募前，向所有願意參與的育齡婦女獲得知情同意（向所有育齡婦女宣讀，識字者簽名，不識字者按手印）。 對於18歲以下的婦女，在入組前還需獲得其本人同意以及法定監護人或父母的同意。 使用半結構化問卷收集招募的育齡婦女的人口統計學資訊。 本研究招募了40名參與者，包括10名哺乳母親、10名孕婦和20名非孕婦非哺乳（NPNL）婦女（表1）。 招募的育齡婦女被分為兩個飲食佇列，分別餵食大豆奶-布吉納（SMB）（5名哺乳母親、5名孕婦和10名既不懷孕也不哺乳的婦女）或大豆奶-小米混合飲料（5名哺乳婦女、5名孕婦和10名NPNL）。

大豆奶-布吉納（SMB）和大豆奶-小米混合飲料（SMMB）的生產

SMB和SMMB的製備原料包括大豆、珍珠小米、糖和適量鹽。 生產包括四個不同階段：大豆奶生產、大豆奶發酵成優酪乳（用於SMB）、小米粉蒸煮以及將蒸煮后的小米粉與新鮮大豆奶或大豆優酪乳混合（補充圖1）。

大豆奶生產

大豆奶使用內部定製程序生產。 簡而言之，2千克整粒大豆在室溫（28°C）下用飲用水浸泡8小時。 隨後用電動研磨機將大豆與6升水一起研磨成糊狀。 再加入8升水，持續攪拌形成漿液。 然後將漿液在壓力鍋中以110°C和1巴壓力煮15分鐘。 過濾煮熟的漿液以提取12-15升大豆奶。 每升大豆奶添加45克糖和1克鹽以改善口感。 然後添加香草調味。 使用折射儀評估白利糖度，確保每輪生產的大豆奶具有最佳一致性。

大豆優酪乳生產

大豆優酪乳的製備方法與牛奶優酪乳基本相似。 從AECI食品與飲料公司（AECI Limited的子公司）採購了優酪乳 starter culture（YC-380，版本：5 PI EU EN 11-11-2019）。 以每升大豆奶0.1克的比例添加starter culture，並加熱至45°C並充分混合。 接種后的大豆奶在預設溫度45°C下培養8小時，製成“可飲用”的大豆優酪乳。

蒸小米凝集物生產

1千克小米洗凈並浸泡8小時。 然後瀝干、沖洗並研磨成粗粉。 將粗粉灑上水，用手掌揉搓形成生凝集物。 在中火上煮沸2升新鮮水。 將生凝集物加入沸水中，持續攪拌20分鐘，直至達到結塊和粘稠的質地。 將結塊的小米（蒸凝集物）從沸水中取出，在室溫下冷卻。

SMB和SMMB的配製喚醒慾望女士催情 一夜傾心迷幻藥 再次悸動治療性冷感 堅持到底男士持久 快速起效男士助勃 掌控時間延時噴霧 淫蕩春藥水 自然加碼陰莖增大 草本配方補腎壯陽 點燃欲火男士催情

將1升大豆優酪乳測量到混合碗中。 加入600克蒸小米凝集物，用叉子搗碎結塊，然後舀入含有大豆優酪乳的混合碗中。 使用氣球攪拌器將大豆優酪乳和蒸小米碎屑充分混合，直至碎屑均勻分散在整個優酪乳中，形成SMB。 SMMB的配製遵循相同程式，用未發酵的大豆奶替代大豆優酪乳。 生產的SMB和SMMB在5°C下冷藏，直到準備食用。

參與者餵養和糞便樣本收集

這項單盲集群隨機對照試驗於2022年9月至11月進行。 集群是接收SMB或未發酵產品（稱為大豆奶-小米混合飲料，SMMB）的不同社區。 每名育齡婦女在直接觀察下每天餵食300毫升SMB或SMMB，持續八周，以確保依從性。 使用OMNIgene-gut（OM-200）樣本收集套件在基線（干預前第0周）、干預期間（第6周和第8周）和終點（干預后第10周和第12周）收集糞便樣本，並在-80°C下儲存，直到準備進行DNA提取和巨集基因組研究。 我們選擇這些干預前、干預中和干預后研究設計，以確保在干預前有明確的基線資訊，檢測干預的潛在影響，並檢測干預的影響是短暫的還是持續存在的。

糞便樣本DNA提取用於巨集基因組分析

在無菌條件下，讓冷凍樣本在室溫下解凍，然後使用DNeasy PowerSoil® Pro試劑盒（Qiagen，Hilden，德國）根據製造商的協議進行DNA提取。 簡而言之，將約1000 μL的每種液化糞便樣本添加到含有裂解緩衝液的Power Bead Pro管中，並在Bead Genie bead beater（Scientific Industries Inc.，紐約，美國）中以最大速度機械均質化5分鐘。 去除抑製劑后，DNA結合到固體介面進行洗滌。 然後洗脫純DNA，並使用NanoDrop 2000分光光度計（Thermo Scientific，Waltham，馬薩諸塞州）檢查其品質。 DNA樣本在-80°C下儲存，直到作為60 μL等分試樣在密封的96孔板中運送到美國明尼蘇達大學基因組中心（UMGC），用於16S rRNA V3/V4區域文庫製備和使用Illumina平臺的測序，遵循製造商的協定。

序列生物資訊學分析

使用 fastp 去除 Illumina 合并排序的低质量读段行，解决问题。使用 Kraken 2 标准 32GB Kraken 微生物库和分类源。 夜色春装官方店 夜色 春装店 夜色 春装 热销产品 推荐产品 配件 自有产品夜色春装 必备产品夜色春装LINE直购夜色春装 打印活动 一般类别 分发和容量 合并使用 individual.csv 部分，干预 R 进展分析。干预 R 并行和合并 kraken2 报告原始数量，使用 R phyloseq 系统统发发发发层 (phyloseq)，并使用以下分析。在 RStudio 中使用 R 实践 vegan 包括 rarefy_even_depth box number progressive rarefaction (rareness depth 1000, low depth minimum standard depth)，然后使用 v egan comprehensive multiplicity box number generation characteristics representation sum summari，确定每个个体模型有一个系列部分；α-diversity（内部微生物多样性）。

会计分析

在指定时间点，使用95%置信水平的Fisher精确度PERMANOVA分析，比较α多重性检验和β多重性检验的结果。我多次使用Bonferroni校正，因此避免了此类情况（拒绝真实性）。在α水平为0.05的条件下，哺乳期母亲与孕妇之间的相关性为p≤0.01，母乳喂养母亲与非哺乳期母亲之间的相关性为p≤0.005。

摘要

蛋氨酸限制（MR）能显著延长多种生物的健康寿命。 与对照组相比，蛋氨酸限制的啮齿动物年龄相关病理减少且寿命延长，近期研究表明人类可能获得类似益处。 从机理上讲，MR导致的IGF-1信号传导减少可能是这一干预措施益处的基础。 因此，我们假设减少IGF-1信号传导的干预措施也会产生类似MR的健康寿命益处。 硒补充能抑制大鼠的IGF-1信号传导，并因其潜在的健康寿命益处而被研究。 事实上，我们发现给小鼠喂食添加了硒酸钠的饮食会导致类似MR的表型，其特征是能够抵抗饮食诱导的肥胖，以及IGF-1、FGF-21、脂联素和瘦素的血浆水平发生改变。 硒代蛋氨酸补充也会产生类似（但效果略弱）的反应，并且还能延长芽殖酵母的寿命。 我们的结果表明，硒补充足以对酵母和哺乳动物产生类似MR的健康寿命益处。

引言

已有充分证据表明蛋氨酸限制（MR）可以改善哺乳动物的健康寿命。 例如，喂食蛋氨酸限制饮食的大鼠比对照组大鼠寿命显著延长，并且年龄相关病理明显改善; 蛋氨酸限制的小鼠也能获得类似益处。 在MR对啮齿动物的多种益处中，代谢健康得到改善，表现为白色脂肪组织积累减少、脂肪肝（即“脂肪肝病”）改善以及血糖控制增强。 事实上，这些代谢益处非常显著，以至于MR可以完全防止饮食诱导的肥胖，这通常是通过喂食高脂饮食（旨在类比人类西方饮食）来实现的唤醒欲望女士催情 一夜倾心迷幻药 再次悸动治疗性冷感 坚持到底男士持久 快速起效男士助勃 掌控时间延时喷雾 淫荡春药水 自然加码阴茎增大 草本配方补肾壮阳 点燃欲火男士催情。 此外，作为对MR多方面反应的一部分，限制动物还表现出营养和应激感应激素IGF-1、FGF-21、脂联素和瘦素的血浆水平发生改变。

近期研究表明，对MR的反应在整个系统发育过程中是保守的，蛋氨酸限制的人类可能会像啮齿动物一样获得类似的健康寿命益处。 由于纯素饮食天然蛋白质和游离氨基酸含量较低，技术上人类可以实现蛋氨酸限制饮食。 然而，这种饮食可能并不适合所有人，因此广泛实施可能会有问题。 此外，限制除蛋氨酸和半胱氨酸以外的其他氨基酸（这两种氨基酸必须限制才能有效实现MR）的摄入可能会导致不良副作用。 因此，健康衰老领域的一个明显目标是识别和/或开发能够产生与MR相关益处的干预措施，但要在正常、富含蛋氨酸的饮食背景下进行。

一个重要的线索是观察到回圈中能量调节激素IGF-1水准的下降可能是MR许多（如果不是全部）健康益处的原因。 具体来说，在一项将MR与生长激素（GH）/IGF-1信号传导受损对健康寿命的影响进行比较的详尽研究中，发现给具有低IGF-1水准的长寿矮小鼠喂食蛋氨酸限制饮食并不能进一步延长这些动物的寿命。 鉴于MR降低了回圈IGF-1水准，MR和GH/IGF-1受损对整体寿命没有叠加或协同效应的事实表明，MR主要（甚至可能完全）通过降低IGF-1水准来延长健康寿命。 事实上，Orentreich基金会的未发表研究发现，GH注射会消除蛋氨酸限制大鼠的MR表型。 此外，Brown-Borg等人最近证明，短寿GH过表达转基因小鼠对MR的反应受损。 因此，我们假设任何减少IGF-1水准（或以其他方式损害IGF-1信号传导）的干预措施都将产生类似MR的健康寿命益处。

由Thorlacius-Ussing等人的观察引发，他们发现硒补充限制了幼年大鼠的生长，并且硒可以在垂体中积累，探索GH/IGF-1信号传导是否可能受到这种干预的影响。 作者发现，与对照动物相比，暴露于硒酸钠的大鼠血浆GH水准降低了77%。 此外，由于GH信号传导控制IGF-1释放到血液中，补充硒的动物回圈IGF-1水准也降低了83%。 这一发现不仅解释了补充硒大鼠体型小的原因，而且这种干预显著降低IGF-1水准的事实引发了可能性：通过这种方式，它也可能赋予类似MR的健康寿命益处。

为测试硒补充可能通过降低回圈IGF-1水准为小鼠提供类似MR益处的假设，我们给小鼠喂食含有硒酸钠的正常高脂饮食，并评估其是否像MR一样能保护小鼠免受饮食诱导的肥胖。 为确认硒酸钠补充按预期发挥作用，我们测量了回圈IGF-1水准。 我们还评估了多个已知被MR改变的其他生理参数，以及其它硒来源支援与硒酸钠补充相关益处的能力。 本文中，我们展示硒补充为小鼠提供了通常与MR相关的多种健康寿命益处，包括显著降低白色脂肪组织积累、改善血糖控制，以及IGF-1、FGF-21、脂联素和瘦素血浆水平的改变。 此外，我们提供了酵母研究数据，表明这些益处背后的潜在机制。 总之，我们的结果表明，硒补充可以在正常、富含蛋氨酸的背景下产生与MR相关的健康寿命益处。

结果

与MR类似，硒酸钠补充保护雄性和雌性小鼠免受饮食诱导的肥胖

为确定硒补充是否像MR和其他延长健康寿命的干预措施一样保护小鼠免受饮食诱导的肥胖，我们给野生型雄性C57BL/6J小鼠喂食三种等热量合成饮食至少16周，并评估了代表其一般身体状况和代谢健康的多个参数。 三种所谓的「高脂」饮食配方提供57%的总热量来自脂肪（相比之下典型合成饮食为10%），具体如下：（1）含足量蛋氨酸（0.86%）的正常对照饮食（CF）; （2）蛋氨酸限制饮食（MR，0.12%）; （3）正常、富含蛋氨酸但含0.0073%硒酸钠的饮食（CF-SS）。 本研究及后续实验中使用的含硒化合物的用量是根据旨在确定仍能实现高功效的最小剂量的初步研究确定的（未显示）。

通过这种方法，我们发现硒酸钠补充完全保护雄性小鼠免受对照组动物观察到的显著体重增加。 事实上，硒酸钠补充提供的对饮食诱导肥胖的保护与蛋氨酸限制雄性小鼠观察到的几乎相同。 特别是，两种干预措施都导致腹股沟（MR，82%; CF-SS，83%）以及腹股沟（MR，78%; CF-SS，80%）脂肪组织积累的显著减少。 在实验结束时（16周），补充硒酸钠动物的平均总体重略高于蛋氨酸限制动物（25.6克vs 21.0克）; 尽管这种差异部分是由于与蛋氨酸限制对应物相比，补充硒酸钠雄性的瘦体重更大（13.8克vs 12.4克）。 换句话说，已知与MR相关的生长抑制效应在硒酸钠补充中不那么明显。 此外，这种较小的生长抑制与动物整体体长的测量结果一致。 也就是说，补充硒酸钠的雄性小鼠可能比它们的蛋氨酸限制对应物略长（9.52厘米vs 9.28厘米）。 然而，观察到的差异在统计学上并不十分显著（p=0.07）。 尽管如此，蛋氨酸限制和补充硒酸钠的动物对腹股沟和腹股沟脂肪组织积累的抵抗力相同，即使考虑到瘦体重的差异也是如此。 此外，这两种干预措施导致的较小肝脏重量也几乎相同（0.63克vs 0.68克），表明补充硒酸钠的雄性小鼠像它们的蛋氨酸限制同胞一样，免受脂肪肝的侵害。

为确认补充硒酸钠动物中观察到的脂肪积累和身体状况差异是由于该化合物的存在直接导致的，而不是由于动物发现食物不美味而减少卡路里摄入，我们还评估了所有三种饮食的食物消耗率。 关于绝对食物消耗，含硒酸钠的食物消耗量与对照饮食相当，

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而蛋氨酸限制食物的消耗量更高，与先前发现一致。 当根据体型标准化时，含硒酸钠食物的消耗量大于对照饮食，尽管略低于蛋氨酸限制食物。 因此，雄性小鼠发现含硒酸钠的食物与对照饮食一样可口，并且没有热量限制。 这证实了雄性小鼠所享有的对饮食诱导肥胖的完全保护直接归因于硒酸钠补充。

为测试雌性小鼠是否可能从这种干预中获得类似益处，一组雌性小鼠接受了与雄性相同的喂养方案。 测量了体重和食物消耗，确定了身体状况的多个指标，并通过称重手术切除的脂肪垫和肝脏评估了脂肪含量。 然而，虽然用于这些实验的雄性小鼠是相对较年轻的成年鼠（2个月），但我们使用了较年长的成年雌性（9个月），因为我们的经验观察表明年轻雌性小鼠在高脂合成饮食下仍相对瘦且代谢不受影响。

使用9个月大的雌性小鼠进行这些研究，我们发现这个年龄段的雌性在喂食高脂饮食时体重显著增加并容易积累脂肪组织。 相比之下，MR改善了雌性小鼠的饮食诱导肥胖。 据我们所知，这是首次在野生型雌性中报告这一点。 无论如何，我们惊讶地观察到，硒酸钠补充不仅保护雌性小鼠免受饮食诱导的肥胖，而且其效果可能比MR更有效。 虽然所有动物在研究开始时体重相匹配，但补充硒酸钠的雌性小鼠不仅比对照组小鼠体重显著减轻，而且在整个实验过程中也比蛋氨酸限制动物略轻。 此外，补充硒酸钠的动物在腹股沟脂肪（比对照组少81%）和腹股沟脂肪（比对照组少80%）方面的减少比蛋氨酸限制的同胞更为显著（分别比对照组少53%和56%）。 有趣的是，与雄性不同，MR和硒酸钠补充对瘦体重和体长的影响相似。 这种差异可能是由于雌性小鼠比雄性年长（9个月vs 2个月）并且在干预期开始时几乎完全发育。 或者，硒酸钠补充可能对瘦体重有性别特异性影响，而MR则不然。 无论如何，补充硒酸钠雌性小鼠在防止脂肪积累方面的功效是明确的; 这种效果可能延伸到脂肪肝，因为与肥胖对照动物相比，蛋氨酸限制（24%）和补充硒酸钠（25%）雌性的肝脏品质较低。 最后，与雄性类似，补充硒酸钠雌性小鼠体型较小且脂肪含量较低并非由于热量摄入减少，因为无论是否根据体重标准化，它们的食物消耗至少与对照喂养动物相当。 总的来说，这些实验清楚地表明，硒酸钠补充足以完全保护雄性和雌性小鼠免受饮食诱导的肥胖。

背景

先天性心脏病儿童存在神经发育不良的风险。 肠道微生物组可能通过肠脑轴影响神经发育结果。 本研究调查了早期肠道微生物组与神经发育结果的关联。

方法

在心脏重症监护室进行了一项前瞻性伫列研究。 在手术前、手术后和出院前收集粪便样本。 使用贝利婴儿和幼儿发展量表在9-12个月进行神经发育测试。 对16S核糖体RNA V4区域的微生物数据进行处理。 使用Quantitative Insights Into Microbial Ecology 2和MicrobiomeAnalyst 2.0分析微生物组数据。

结果

分析了24名患者：15名（62.5%）为男性，12名（50%）为白人。 认知能力（Chao1  P  = 0.024）和语言评分（Chao1  P  = 0.018）较低的儿童α多样性较低; β多样性显示边缘显著差异（Jaccard  P  = 0.102和P  = 0.051）。 较低的认知评分与较少的副拟杆菌属（Parabacteroides）（P  = 0.031）、拟杆菌属（Bacteroides）（P  = 0.041）和双歧杆菌属（Bifidobacterium）（P  = 0.047）相关; 较低的语言评分与较少的双歧杆菌属（Bifidobacterium）（P  = 0.044）和肠球菌属（Enterococcus）（P  = 0.024）相关。 较低的运动评分与较少的罗氏菌属（Rothia）（P  = 0.017）相关，但与更高的沙雷氏菌属（ Serratia ）（P  < 0.001）、不动杆菌属（Acinetobacter）（P  = 0.016）和变形杆菌属（Proteus）（P  = 0.013）丰度相关。

结论

先天性心脏病且认知和语言评分较低的儿童α多样性较低且抗炎菌群（如双歧杆菌属）较少，而运动评分较低的儿童则有更高丰度的促炎菌群（如沙雷氏菌属、不动杆菌属和变形杆菌属）。 需要进一步研究以了解肠道微生物失调对先天性心脏病儿童神经发育的纵向影响。

引言

先天性心脏病是最常见的出生缺陷，约占所有出生的1%，其中约25%将在新生儿期需要手术。 心脏护理的快速进展显著提高了存活率。 然而，先天性心脏病的存活者面临各种合并症，包括神经发育问题（如认知功能、语言和运动发展）。 约50%的先天性心脏病儿童也存在神经发育障碍。 美国心脏协会关于先天性心脏病患者预后的声明将神经发育延迟视为影响这些儿童生活品质的最重要合并症之一。 目前仍存在一个缺口，即识别有助于神经发育监测和管理的因素，最终改善先天性心脏病存活者的长期生活品质。

肠脑轴是肠道与大脑之间的一个双向通信网络，是研究肠道微生物组在神经

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发育障碍中作用的有前景领域。同时，肠道微生物组对先天性心脏病儿童的影响是一个日益增长的研究兴趣领域。肠道微生物组由生活在人体胃肠道中的全部微生物组成，与宿主表现出复杂的相互作用，并可能通过肠脑轴影响神经发育。该轴通过神经递质、代谢物和免疫信号促进肠道微生物群与中枢神经系统之间的通信。因此，肠脑轴的破坏可能导致能量获取、炎症和短链脂肪酸产生的改变，进而可能导致先天性心脏病儿童的神经发育延迟。先天性心脏病婴儿由于早期接触心脏手术、抗生素以及口咽、胃和肠道中的气管插管和喂养管，特别容易受到肠道微生物组失调的影响。

尽管新兴文献支持先天性心脏病儿童肠道微生物组失调的发现，但大部分工作集中在围手术期。早期肠道微生物组对儿童神经发育的长期影响尚未得到研究。此外，现有文献开始支持早期肠道微生物组在健康幼儿神经发育中的作用。然而，肠道微生物组与先天性心脏病婴儿神经发育结果之间的关联仍不明确。本研究的目的是描述先天性心脏病婴儿肠道微生物组与神经发育结果（即认知功能、语言和运动发展）之间的关联。我们假设肠道微生物组失调与先天性心脏病婴儿的神经发育评分降低相关。具体而言，我们还假设较低的相对α和β多样性与先天性心脏病婴儿的神经发育评分降低相关。此外，我们假设有益菌群（如双歧杆菌属）的相对丰度较低与先天性心脏病婴儿的神经发育评分降低相关。本研究的主要结果是确定肠道微生物失调与神经发育评分的关联。

材料与方法

设计

我们于2021年至2023年在亚特兰大儿童医疗保健中心对24名先天性心脏病婴儿进行了一项前瞻性队列研究。本研究根据赫尔辛基宣言的指南进行。所有涉及人类参与者的程序均获得机构审查委员会（STUDY0000264(2)）的批准。在获得父母或监护人的书面知情同意后收集样本。我们的主要结果是确定肠道微生物失调与不良神经发育评分的关联。失调定义为较低的α多样性、较低的β多样性或有益菌群的丧失；较低的神经发育评分是通过比较贝利测试低于平均水平与高于平均水平的肠道微生物组来衡量的。

参与者和环境

纳入2021年至2023年在亚特兰大儿童医疗保健中心心脏重症监护室住院的先天性心脏病新生儿。符合条件的儿童在9至12个月期间进行了门诊神经发育评估。排除标准包括（1）由于回肠切除术或结肠切除术导致短肠而无法耐受肠内喂养的婴儿；（2）手术时早产<36周的婴儿；（3）心脏手术后在心脏重症监护室以外的其他医院单元恢复的婴儿；以及（4）在心脏重症监护室出院前死亡的婴儿。

程序

在获得同意后识别并纳入符合条件的婴儿。数据记录到REDCap中。在住院期间三个时间点收集粪便样本（手术前[T1]、手术后[T2]和出院前[T3]）。使用人类微生物组项目建立的标准肠道微生物组数据收集程序作为协议。

测量

人口统计学和临床因素

婴儿的人口统计学数据，包括性别、年龄、诊断年龄以及种族和民族，由父母或法定监护人报告。临床变量包括诊断、手术程序和婴儿健康史（如母亲产前史、药物、阴道分娩与剖宫产以及饮食组成[人乳、婴儿配方奶或两者]），这些数据由父母自我报告或从医疗记录中收集。

肠道微生物组

在排便后，通过棉签从参与者的尿布中收集三个粪便样本：一个用于数据分析，一个用于质量控制，一个用于必要时存储。收集的粪便样本在收集后4小时内转移到大学实验室，并储存在-80°C的锁定实验室冷冻柜中，直到分析。所有收集的数据均匿名，并记录在安全大学服务器上密码保护文件中的安全电子表格中。样本在住院期间的三个不同时间点（T1、T2和T3）收集。详细方法已在我们之前的工作中发表。

神经发育测试

根据常规术后门诊护理和第一年内的最佳实践建议，进行认知功能、语言和运动发展的标准化测试。发育评估由一位在先天性心脏病术后儿童护理方面有经验的训练有素的儿童心理学家使用贝利婴儿和幼儿发展量表（贝利）进行。贝利用于检测早期发育延迟，并已在临床和研究环境中使用。第四版于2019年出版，适用于1至42个月的儿童，测量五个领域的神经发育：认知、运动、语言、社会情感和适应行为。分析中使用的领域基于可用数据，缺失数据的领域（如情感和适应行为）未进行分析。共有29名患者符合条件，其中5名患者缺少贝利评分，留下24名进行分析。贝利量表的平均综合评分为100。由于样本量小，患者被分为认知、语言和运动评分低于平均分的患者与那些达到或高于这些维度平均分的患者，并作为二元结果进行分析。

感兴趣的暴露和结果

我们感兴趣的暴露是肠道微生物失调对神

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经发育结果的影响。肠道微生物失调定义为较低的相对α多样性、较低的相对β多样性或有益菌群的相对丰度较低。患者被分为贝利评分低于平均分的认知、语言和运动发展患者与达到或高于认知、语言和运动评分平均分的患者。然后我们调查了神经发育结果与肠道微生物失调（较低的相对α多样性、较低的相对β多样性和有益菌群的相对丰度较低）之间的关联。

DNA提取和测序

肠道微生物组的细菌DNA提取和测序在加拿大温哥华的Microbiome Insight进行，遵循人类微生物组项目标准操作协议。本研究对16S核糖体RNA（16S rRNA）V4区域进行测序。文库制备、测序过程和测序数据的详细信息在先前出版物中提供。

食品质量是控制微生物群落的关键，具有改善微生物群落的巨大潜力。流行病学研究联盟声明指出，高质量的定量研究成果将持续改善健康，低质量的研究成果将持续发展，疾病也将得到控制（Reynolds et al., 2019）。然而，每日食物消耗量巨大，对未来流行病的研究也更加具体、更加分散。随着现有形式的变化，当前的构建环境也在变化，构建过程也会随之改变。

微生物群落研究进展迅速，微生物群落也在不断扩展、变化，目前已知的细菌种类超过10万种，古老细菌和真菌的数量也在不断增加。不同微生物群落的物理活性和共存模式存在差异（Blaak et al., 2020）；此外，在当今人口密度较低的社会中，人类日常饮食的种类日益丰富，食物组成比例的差异也越来越大。

人体大部分区域无微生物；然而，胃中微生物的存在是微生物定植的主要原因。胃是一个多食性系统，被特定的微生物均匀利用，富含短链脂肪酸（SCFA）、硝酸、硫酸盐和其他酸性微生物发酵产物（Van-Wehle和Vital，2024；Nireeksha等，2025）。例如，SCFA是最丰富的酸性物质，也是微生物群落生长的主要依赖因素，它能增加酸性物质的含量并促进其与其他微生物的相互作用（Nireeksha等，2025）。SCFA的分布、微生物群落结构、分子结构、群落结构以及Yukio的影响。

目前，我们正在研究混合粉末成分的微生物效应。这是黄金组合中使用可溶性食品成分的主要原因（Ali et al., 2009）。体外研究表明，混合粉末成分可以促进乳酸杆菌等有益微生物的生长（Calame et al., 2008），并促进短链脂肪酸（SCFA）的体外发酵（Alarifi et al., 2018）。辣椒粉和辣椒粉形成可溶性和不溶性混合物。SCFA的主要生物活性成分可以受到刺激，其生命周期变化也会影响体外微生物群落（Van den Abbeele et al., 2021）。然而，我们可以促进有益微生物的活性，提高脂肪酸的活性，并确保其发挥最大功效。

请注意，基础人力资源研究的结果存在不确定性（Rodriguez et al., 2024）。然而，由于微生物群落对微生物群落的影响，短链脂肪酸（SCFA）的可用性通常有限（Vinelli et al., 2022）。最近一项研究表明，微生物组成差异为1.5%，微生物丰度差异为82%（Rodriguez et al., 2024）。这为微生物群落研究提供了标准化工具。

本研究涉及小规模微生物群落研究。实际模型系统（例如TIM-1（Venema，2015）和日本-日本SHIME模型（Zhu等，2024））是理想之选，但实际微生物群落的数量是有限的。高通量培养板（例如i-screen）可用于引入抗生素、支持多物种微生物群落，并提供长期微生物群落模型（Fehlbaum等，2018；Schuren等，2019；Ladirat等，2013；Ladirat等，2014）。i-screen培养板是一种穿孔式外部发酵模型，可用于构建培养环境。目前，我们正在研究研究人员粪便微生物与其他化合物之间的相互作用，以及研究人员粪便微生物和其他化合物对其旅程的影响（Schuren 等人，2019）。

此类平台还可以包括多个个体微生物群供体，允许研究干预效果的个性化变化（Agamennone等，2023；Cantu-Jungles等，2025）。尽管这些体外系统旨在模拟在人类中观察到的反应，但由于难以进行直接比较，可靠评估其翻译价值仍然具有挑战性。以前将体外观察到的微生物群变化与体内发生的微生物群变化相关的尝试仅限于小型病例研究，通常依赖于未配对的供体材料（Rudzka等，2025；Van den Abbeele等，2023b；Van den Abbeele等，2023a）。在本研究中，来自先前发表的临床试验（Eveleens Maarse等，2024）的54名参与者的微生物群组成变化，与使用来自全部54名参与者的粪便微生物群样本测量的i-screen平台结果相关联。

本研究基于最近进行的人类膳食纤维干预试验，该试验调查了纤维补充对体内肠道微生物群组成的影响（Eveleens Maarse等，2024）。使用来自相同参与者的基线粪便样本，使用i-screen平台评估纤维诱导的变化。在此，我们直接比较在体外和体内观察到的微生物群组成变化，以评估i-screen模型的翻译潜力。此外，我们还研究了纤维干预对SCFA产生的影响。据我们所知，这是第一项在同一批受试者中相关体外和体内微生物群组成反应的研究。

材料和方法

临床研究

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本研究基于Eveleens Maarse等（2024）和Hogenelst等（2025）先前发表的临床研究。简言之，我们进行了一项双盲、随机、安慰剂对照的交叉研究，包括两个由8周洗脱期分隔的12周干预期（图1）。

总共招募了65名健康参与者参加该研究。为了最大化干预的潜在效果，选择了具有增加的代谢风险的个体，定义为体重指数（BMI）在25-30 kg/m²之间，年龄范围为45-70岁，平均每日膳食纤维摄入量低于30克（Eveleens Maarse等，2024）。所有参与者在筛选期间均不得有临床显著异常。关键排除标准包括在纳入前3个月内使用抗生素、抗酸剂、泻药、他汀类药物、止泻药、免疫调节剂或降糖药物，以及在研究前7天内或研究期间使用伴随药物、维生素或膳食补充剂，但对乙酰氨基酚和布洛芬除外。在65名入组参与者中，2名因使用抗生素被排除，1名因使用他汀类药物被排除，2名因严重不良事件（SAEs）被排除，3名退出，3名不符合研究方案，最终有54名参与者纳入最终分析。

所有参与者均按照《赫尔辛基宣言》提供书面知情同意。研究方案获得了荷兰Assen的生物医学研究伦理评估基金会独立伦理委员会的批准。该研究遵循良好临床实践（GCP）指南，并在Toetsingonline注册处（编号NL71723.056.19）和clinicaltrials.gov注册处（编号NCT04829396）进行了注册。

治疗

本交叉研究中54名健康志愿者的治疗方法与先前报告的相同（Eveleens Maarse等，2024；Hogenelst等，2025）。参与者每天将13克粉末（纤维混合物或安慰剂）混合到液体中，持续12周。膳食纤维混合物的配方确保每剂含有10克阿拉伯胶（AG）粉末（4,880型，A. seyal，德国Willy Benecke）和3克磨碎的胡萝卜粉（KaroPRO 1-26 SG，荷兰Food Solutions Team B.V.）。该混合物每13克含有10克纤维，相对于参与者的平均每日纤维摄入量（18.7±5.9克/天）代表了纤维消费水平的增加（Eveleens Maarse等，2024）。安慰剂粉末仅含有棕色（Glucidex® 19）和白色（Glucidex® 17）麦芽糊精（法国Roquette）。

如果参与者在研究开始前7天内或研究期间消费了膳食补充剂（包括纤维），则将其排除，以防止其他纤维治疗的潜在干扰。他们被指示在整个研究期间保持稳定的饮食，并避免引入新的饮食习惯或膳食方案。使用荷兰健康饮食指数（DHDI）跟踪饮食维持情况，该指数在研究期间保持不变（Eveleens Maarse等，2024；de Rijk等，2021）。通过在每个干预期结束时收集空的纤维补充剂或安慰剂罐来评估依从性。罐子被称重以计算总摄入量，消耗至少80%指定剂量的参与者被视为依从的。在每次研究访问和干预期间定期电话中监测对研究限制（例如，避免伴随药物）的依从性和不良事件的发生。

纤维的厌氧发酵

TNO的i-screen模型的详细信息已发表（Schuren等，2019）。在此，我们使用了稍作修改的平台。简言之，粪便材料在每个干预期前收集在eSWAB管中，冷冻直至进一步使用。首先，粪便样本在过夜预培养。这些培养物被50倍稀释到改良的标准回肠流出物培养基（SIEM）中，以获得约10⁹ CFU/mL的起始浓度。所有样品均在厌氧条件下，在37°C下，在300 rpm下摇动培养（Ladirat等，2013）。培养基由每升4.5克NaCl、2.5克

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K2HPO₄、0.45℃ CaCl2・2H2O、0.4℃ MgSO₄・7H2O、0.01℃ FeSO₄・7H2O、0.4℃牛胆汁、0.01℃血蛋白、0.05℃水果汁、0.05℃乳糖、0.05℃谷蛋白乳糖、 0.05℃卡小阿沉圆、0.05℃卡什阆子面粉、24℃塡苏猪蛋白、24℃塡苏猪蛋白和0.8℃塡苏微生物混合物（Wiese等人，2022）。归Tritium Microbiology（Veldhoven）所有。有用的不同溶液包括 1M MES 溶液 (Sigma Aldrich)、MOPS 溶液 (Sigma Aldrich) 和 pH 溶液。随着进展的进行，顶部表面会出现一块微孔板。 KaroPro 的浓度高达 4 mg/mL，可增加微生物群落及其对人体的影响（Ladirat 等，2013；Agamennone 等，2023）。本研究中，KaroPro 的总添加量分别为 3.07 mg/mL 和 0.92 mg/mL。目前，添加剂和比例剂量研究中使用的剂量已基本达成共识（日本第十系列第三版）。经第三方所有者确认。发酵 24 小时后，进行 DNA 分离和短链脂肪酸 (SCFA) 分析。

基础DNA采集

采用96孔高流速标准操作流程，使用PurePrep 96平底（Molgen）体外发酵产品，对人粪便材料进行基础分离，分离DNA基本结构。简而言之，取150 μL（最多250层）粪便材料，取500 μL置于直径0.1 mm的2.0 mL深孔板（BioSpec，Bikuo）中。向每个孔中加入800 μL CD1裂解液（DNeasy 96 PowerSoil Pro QIAcube HT测试设备，Qiagen）。每个孔加入50 μL ZymoBIOMICS微生物群落标准产品（Zymo Research）作为内部过程控制。密封后，放入BeadBeater 96测试管中，搅拌2分钟，冷却2分钟，然后置于冰上冷却。交付后，以 3000 rpm 离心 6 分钟，移除 350 μL 上清液，重新加入 350 μL Agowa 混合液（LGC Genomics），总计 10 μL。使用 Agowa 新型 96 孔深孔板。PurePrep 96 核酸生产系统（Molgen）渐进式动态磁珠合成。自清洁方法：使用 1 升 Agowa 清洁液和 2 升 Agowa 清洁液（各 200 μL）。DNA 储存在 -20°C 的密封容器中，然后直接转移。

高血压是全球心血管疾病发病率和死亡率的主要危险因素之一[1]。然而，高血压的发生与多种因素有关，包括饮食、日本人的生活方式等。研究证实，血液中的微生物在血压控制中起着重要作用[2]。人体内存在约39万个微生物，这些微生物数量众多，免疫功能良好，血管健康。细菌数量的减少——即微生物组成失衡——会加剧炎症，增加短链脂肪酸（SCFA）的产生，并可能促进高血压和其他心血管疾病的发生[3-5]。

近期研究成果已公布，长期微生物系统中的微生物已被引入以降低干旱风险。有益微生物是指当其数量适宜时对宿主健康有益的活性微生物，而有益微生物只有在被宿主微生物选择性利用时才能发挥其对宿主健康的益处。——相本

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两者结合，微生物的平衡得到增强，微生物的平衡能力也得到提高[3-6]。

基于机械系统，可以调节短链脂肪酸（SCFAs）与微生物群落的关系，并维持血管系统的完整性，从而完全控制血流的影响。以上是对微生物群落定位及其与高血压潜在关联点的简要概述[3]。然而，此类治疗的需求不断增长，其疗效也日益显著[3]。此外，最有效和最有益的菌株也已被确定。

本文探讨了微生物在治疗高血压疾病方面的潜力，并介绍了微生物在治疗高血压疾病方面的潜力。

江户微生物群——促进人体健康的能力

人类体内共存着约39万种微生物，主要分为三大类：细菌、古菌、真核生物和病原体。根据少量信息，肠道内的微生物数量约为10^14，相当于人体有核细胞的数量。人体微生物群落约占体重的1-3%，约2公斤[7-9]。这种微生物共生关系会导致一些微生物引发病理状况和综合感染[7]。已有研究报道，人类微生物群落的数量约为330万，是人类总人口的150倍。细菌多样性分析表明，人类体内生活着约1000种细菌[10]。其中，人类肠道微生物超过50种[7]。不同手指的细菌密度也各不相同，从10^3/ml到10^11/ml不等[7]。消化道微生物定植始于分娩期间。在人体漫长的生命历程中，尤其是在出生前2-3年，微生物群落经历了最大的变化。随后，随着生命历程的推进，微生物的组织结构及其关联性也发生了改变[11]。确定微生物群落的组成、人体消化道的解剖区域以及人体环境因素随时间的变化（图1）[12, 13]。

图1

人体消化道各部位的微生物群落及其影响是多种选择因素。Kiyu [12, 13]

肠道微生物群的主要代表是厚壁菌门和拟杆菌门，占微生物总数的90%。变形菌门、放线菌门、梭杆菌门等数量也占一定比例。肠道和消化道的各个部分细菌的组成在质和量上均存在差异，主要调控条件也各不相同，个体间的差异非常大（12）[12, 13]。尽管个体间存在诸多差异，但人体微生物主要集中在拟杆菌属、普雷沃氏菌属和瘤胃球菌属，这三个属又分为三种不同的类型或“中间型”[14]。微生物对食品生产具有重要影响，而改变食品消费的因素也会影响微生物群落。一项研究表明，高脂肪、低冲击性饮食的改变会在24小时内导致微生物群落发生显著变化。此外，食物类型和食物类型之间存在差异，因为可以通过高脂肪食物改变饮食，而拟杆菌属的主要食物类型和普雷沃氏菌属的主要食物类型[15]。

除了消除微生物等功能外，还有许多种生物功能（2），人体内存在许多功能，可分为三类[16, 17]。

图2

微生物群落的化学成分和细菌的生长。Kiyu [16, 17]

SCFA—短链脂肪酸，LCFA—长链脂肪酸，TMA—三维脂肪酸，GABA—γ-羧酸。

它对上皮细胞分化能力具有长期影响，同时也能维持通道的完整性，并随着时间的推移，使短链脂肪酸（SCFAs）能够提供更大的灵活性。食物残渣的全面分解会产生短链脂肪酸，以及B族生化物质和K2生化物质。其保护作用在于防止种植位点存在病原菌，并防止病原菌进入种植位点[18]。

近年来，

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屌子 Sister Suspension Shunsui  Japan Indecent Essence Water  Extreme Lust City City Live Human  MAXMAN Male Negative Expansion Daimaru  Vigrx plus Wealth各种微生物群落的组成，计算 Chao 1 指数（细菌的当量，目标产品中的物种数量）和 Shannon 指数（聚合度；当只有一个物种存在时，该指数中的物种数量为零）[7]。

微生物组织结构紊乱和细菌群落丧失[18]。细菌群落丧失的特征：1）有益菌数量减少，2）潜在致病菌数量增加，3）共生菌和互利共生菌数量减少，4）厚壁菌。微生物群落数量成比例增加（香农指数降低）[18, 19]。

该研究结果表明，细菌群落的丧失是多种疾病的综合机制，包括：炎症性心脏病、肥大、糖尿病、直接心脏癌、肝病、心脏病、心血管疾病等多种疾病[20]。

肠道-微生物组-大脑轴的紊乱导致慢性炎症的发展、肠道屏障完整性的受损以及进行性组织损伤，最终降低生活质量并增加包括神经退行性疾病在内的合并症风险。当前疗法常因不良反应和长期疗效不足而受限，凸显了对更全面治疗策略的需求。小檗碱(BRB)是一种植物源异喹啉生物碱，因其多效性免疫调节、神经保护和肠道稳态调节特性而日益受到关注，这些特性涉及重塑肠道微生物群，并凸显了其在肠道-微生物组-大脑轴中的治疗相关性。本综述旨在综合当前关于BRB在炎症性肠病(IBD)中抗炎机制的科学证据。我们将BRB的活性与一线疗法进行比较，并讨论其对微生物组成的影响，包括对起源于肠道并影响肠道和全身疾病的特定细菌类群的双向调节。此外，我们强调肠道细菌将BRB转化为生物活性代谢物，尽管其系统生物利用度低，但这有助于增强其肠腔内活性。通过整合分子和微生物学证据，本综述填补了关于BRB作为未来IBD干预有前景候选物的全面治疗潜力的关键知识空白。本工作的创新之处在于将零散的研究结果整合为一个框架，解释了BRB如何同时在宿主免疫、微生物生态和神经免疫通讯层面发挥作用——从而为它在肠道-微生物组-大脑轴中的作用提供了新的概念模型。

关键词：抗炎；小檗碱；结肠炎；肠道微生物群；侵入性病原体

1. 引言

肠道并非偶然被称为”第二大脑”。它通过三种不同途径与我们的大脑进行交流：(i)神经途径，通过神经元；(ii)激素途径，通过皮质醇、肾上腺素和血清素；(iii)免疫途径，通过细胞因子。由此形成的肠道-大脑轴是一个双向通路：(i)从上到下——分泌调节肠道生理的信号分子，(ii)从下到上——产生神经递质或短链脂肪酸，通过肠道发送信号。因此，当肠道功能受损时，整个机体都会受到影响。肠道疾病是消化道最常见的疾病之一。它们可能表现为：(i)炎症性肠病(IBD)，例如溃疡性结肠炎—UC、克罗恩病—CD、不确定型结肠炎—IC；(ii)感染性结肠炎，由病毒或细菌引起；(iii)显微镜下结肠炎，与肠道微生物群、遗传易感性和胆汁酸及脂肪酸吸收障碍有关；(iv)缺血性结肠炎，即肠道壁血流不足。这些情况不可避免地导致生活质量恶化、残疾甚至过早死亡。

IBD的病理发生涉及UC中的浅表炎症，源自这些”溃疡”，而克罗恩病则沿着整个肠道长度进展，并伴有肉芽肿等存在。近年来进行的大量科学研究表明，IBD不仅源于遗传易感性、产前和儿童期生活暴露以及环境、饮食和生活方式因素，更重要的是源于人体与肠道微生物群之间的复杂相互作用。潜在的过程尚不明确，但可能与导致异常免疫反应并因此导致肠道菌群失调的因素有关。这种独特的联系形成了一个新的网络，称为肠道-微生物组-大脑轴(GMBA)。在此关系中，微生物群功能的紊乱可能损害肠道屏障的完整性、免疫系统的功能，防止有害微生物的生长，并总体维持机体的稳态。这些异常导致炎症，这是上述大多数（如果不是全部）情况的致病因素。其作用是通过消除致病因子和修复组织损伤来保护身体并恢复平衡。然而，当有害因素源于微生物群时，炎症过程发展缓慢且过度，转变为慢性状态。这种慢性炎症的特征是促炎细胞因子和脂质的不受控过度产生，以及信号通路的激活，最终可能导致不可逆的组织损伤和慢性胃肠道疾病。

目前，许多已知的抗炎药物可用于IBD治疗。然而，这些药物应用的副作用和疗效一直存在争议。抗炎治疗主要基于使用免疫抑制剂、免疫调节剂和抗炎药物。最古老的维持治疗药物包括磺胺类衍生物（如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪）、砜类（如达普松）和水杨酸衍生物（如5-氨基水杨酸）。典型的免疫抑制药物包括细胞毒性抗代谢物，如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和类固醇抗炎药物（如泼尼松龙、甲基泼尼松龙）。重要的是，这些药物的使用受到严重副作用的限制，如高铁血红蛋白血症、血液疾病（包括全血细胞减少症）、肝毒性、免疫抑制、骨髓毒性和急性胰腺炎风险。因此，生物药物的开发，特别是单克隆抗体类药物，目前特别有前景。其中一些药物，即英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普（抗TNF-α）、risankizumab（抗IL-23），已注册用于IBD治疗。此外，关于upadacitinib（一种JAK抑制剂）在克罗恩病治疗中在信号级联水平上的疗效的最新报告，为IBD治疗开辟了新的可能性。

总体而言，这些努力只是微小地贡献于解决这些全球关注疾病日益增长的治疗需求，这些疾病的患病率每年都在增加。此外，最近的研究表明，IBD由于在其进展过程中发生的细菌菌群失调，有助于阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)等神经退行性疾病的发展。这些疾病反过来构成重大的社会威胁，因为它们的发病率正在迅速上升。因此，寻找能够缓解急性炎症症状的新药物，从而防止慢性状况的出现，仍然至关重要。

大自然提供了多种多样的化合物，其中特别有前景的是植物源异喹啉生物碱小檗碱(BRB；图1)，它天然存在于小檗科植物中。该化合物以其抗炎、抗癌、杀菌和抗真菌特性而广为人知。其广泛可用性和广泛的活性范围使BRB在医学上非常有趣，特别是其对神经系统的潜在益处，以及其各种抗炎作用。最近的研究还表明，BRB能够延缓导致神经退行性疾病的过程。这种有希望的活性使BRB成为IBD治疗的新型抗炎和免疫调节药物的潜在候选者。

图1. 小檗碱的分子结构

BRB因其广泛可用性和广泛的活性范围，似乎是一种科学应给予更多关注的化合物。特别有趣的是，该化合物除其他抗炎活性外，还对神经系统表现出多种积极影响。这种组合可能对IBD治疗具有重要意义。此外，最近的研究表明，BRB能够延缓导致神经退行性疾病的过程。这种有希望的活性使BRB成为IBD治疗中潜在的新型抗炎和免疫调节药物。

本综述提供了全面的横断面研究，结合了BRB抗炎作用的分子机制与其在IBD中使用的一线药物

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（即5-氨基水杨酸-5-ASA、柳氮磺吡啶）疗效的比较，以及其对肠道微生物群的影响，重点关注特定细菌种类的上调和下调。通过这种方式，它填补了关于BRB相关变化与肠道-器官轴依赖性疾病（如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、缺血性中风和移植物抗宿主病(GVHD)）进程之间关系的信息空白。我们的主要目标是全面呈现和总结该化合物在IBD治疗背景下抗炎特性的当前知识。此外，我们还展示了一系列临床意义，支持继续研究这种异喹啉生物碱作为潜在的抗炎和免疫调节剂。

2. 小檗碱在结肠炎缓解中的作用

肠道炎症可以是急性的或慢性的，两者的区别主要与炎症过程的持续时间有关。急性炎症突然发生——通常在几天内——并且比慢性炎症更快地消退。病因因素主要是病毒、细菌或寄生虫，而慢性炎症的原因则主要由自身免疫疾病、长期药物暴露和寄生虫感染主导。急性炎症的病理发生涉及中性粒细胞、细胞因子、巨噬细胞以及T和B淋巴细胞。相比之下，慢性炎症涉及T淋巴细胞、B细胞、树突状细胞和中性粒细胞。还会产生大量细胞因子，包括IL-23、Th17 TNF、IL-1β和IFN-γ。它们可能导致狭窄甚至瘘管和脓肿的形成，如在克罗恩病中观察到的那样。

BRB因其抗炎特性已被广泛研究。多项研究使用了结肠炎的体内模型，包括葡聚糖硫酸钠(DSS)和三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的结肠炎，以及体外细胞检测，以阐明BRB的分子和细胞作用机制。总体而言，BRB始终表现出对炎症、上皮损伤和氧化应激的保护作用，部分是通过调节促炎和抗炎细胞因子、增强上皮屏障完整性以及干扰关键炎症信号通路实现的。

Zhu等人(2019)使用大鼠DSS诱导结肠炎的体内模型评估了BRB的效果。BRB治疗减轻了临床症状，如体重减轻、腹泻和结肠缩短，产生的结果与柳氮磺吡啶治疗相当。在分子水平上，BRB下调了促炎细胞因子(IL-1、IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α和IFN-γ)，并上调了抗炎细胞因子(IL-4和IL-10)。与炎症相关的酶活性(iNOS、MPO)和氧化损伤(MDA)降低。BRB还增强了SIgA的产生，并抑制了IL-6/STAT3/NF-κB通路，同时增加了紧密连接蛋白(occludin、claudin、ZO-1和VCAM-1)的表达，从而改善了上皮屏障完整性。

Li等人(2015)在TNBS诱导的结肠炎小鼠体内模型中研究了BRB。他们的结果与Zhu等人(2019)一致，显示大肠炎症损伤和MPO活性降低。BRB降低了促炎细胞因子(IL-1β、IL-6、IL-17、TNF-α和IFN-γ)的表达，同时增加了抗炎细胞因子IL-10。SIgA合成也有所增加。此外，BRB通过促进巨噬细胞向抗炎M2表型极化并减少M1群体来调节免疫反应。它还通过减少STAT1/3磷酸化抑制了Th1/Th17分化。尽管BRB不直接影响Treg细胞，但Th1/Th17群体的减少限制了整体促炎活性。

Hong等人(2012)和Yan等人(2012)使用小鼠DSS诱导结肠炎的体内模型。Hong等人(2012)观察到BRB缓解了体重减轻、出血和腹泻，降低了MPO活性，并下调了促炎细胞因子(IL-12和IFN-γ)。同时，BRB上调了IL-4和IL-10。Yan等人(2012)同样报告了体重减轻和MPO活性的降低，以及促炎细胞因子水平(TNF-α、IFN-γ、KC和IL-17)的降低。巨噬细胞凋亡增加，基质巨噬细胞浸润减少，巨噬细胞TNF-α分泌受到抑制。BRB还抑制了LPS诱导的巨噬细胞活化和结直肠上皮细胞的凋亡。包括ERK1/2、p38和NF-κB（通过IκB稳定）在内的关键信号通路被抑制，展示了强大的抗炎效果。

Zhou等人(2000)（TNBS诱导大鼠结肠炎）和Lee等人(2010)（TNBS诱导小鼠结肠炎）的早期研究进一步支持了这些发现。Zhou等人(2000)证明BRB降低了结肠上皮和LPS刺激的PBMC细胞中的MPO活性和IL-8分泌，而Lee等人(2010)显示抑制了脂质过氧化、体重减轻和MPO活性。BRB下调了促炎细胞因子(TNF-α、IL-1β和IL-6)，并部分恢复了IL-10水平。分子分析表明，iNOS和COX-2表达减少，LPS/TLR4/NF-κB通路沉默，最终是LPS依赖的MAPK通路(ERK和JNK)。这些效果通常与柳氮磺吡啶相当或更优。

Li等人(2016)利用小鼠DSS诱导结肠炎的体内模型报告，BRB抑制了体重减轻，改善了粪便一致性，并防止结肠缩短。分子分析显示ZO1和occludin表达增加，以及上皮屏障完整性改善。BRB降低了Th17淋巴细胞活性、IL-17 mRNA表达和ROR-γt水平。此外，它降低了促炎细胞因子(IL-6、IL-23和TNF-α)和STAT3通路磷酸化，导致IL-17沉默和结肠炎抑制。

在另一项DSS诱导的小鼠模型中，Liu等人(2018)发现BRB通过调节AKT1/SOCS1/NF-κB信号通路来抑制M1巨噬细胞极化，并增加IL-10分泌同时减少IL-1β、IL-6和TNF-α。BRB还减少了LPS活化巨噬细胞对肠粘膜的浸润。类似地，Zhang等人(2017)证明BRB增强了粘膜屏障功能，上调了上皮屏障蛋白(ZO-1、occludin和E-cadherin)，同时降低了MPO活性并增强了过氧化氢酶和过氧化物歧化酶活性。BRB还下调了促炎细胞因子，包括TNF-α、IL-1β和IL-6，并沉默了STAT3通路磷酸化，进一步减少了炎症。结肠粘膜中巨噬细胞浸润显著减少，活检标本中CD68表达降低证实了这一点。Li等人(2018)在DSS诱导的体内UC模型中证实了这些屏障增强效果，显示BRB增加了ZO-1、occludin和claudin-1水平。此外，BRB促进了粘膜再生，表现为肠道干细胞标志物(LGR5和TERT)表达增加。

Kawano等人(2015)使用C57BL/6小鼠DSS诱导结肠炎的体内模型报告，BRB减少了Th1/Th17淋巴细胞群体及相关细胞因子(TNF-α和IL-17)，与早期研究一致。BRB还拮抗多巴胺D1和D2L/S受体，减少淋巴细胞促炎细胞因子的分泌。此外，Li等人(2017)证明，在具有Apc基因突变的DSS诱导体内结肠炎小鼠模型中，BRB抑制了结肠炎诱导的结直肠癌进展，下调了IL-6和TNF-α并沉默了EGFR/ERK通路。BRB还减少了RAW264.7巨噬细胞中的细胞因子分泌，强化了其抗炎和抗癌潜力。

在最近的一项研究中，Li等人(2024)使用DSS诱导的体内小鼠UC模型并进行了分子对接分析。BRB直接与HIF-1α、TNF-α和TLR4相互作用，破坏其功能。进一步分析显示TLR4、NF-κB和HIF-1α的mRNA表达降低，Western blot证实了TLR4/NF-κB/HIF-1α信号通路的沉默。这种破坏降低了细胞因子分泌并缓解了临床症状，如体重减轻、腹泻、出血、减少脾肿大和肠粘膜肿胀，与美沙拉嗪相似。

Zhai等人(2020)使用DSS小鼠模型探索了BRB的分子机制。BRB通过抑制磷脂酶A2α活性减少了溶血磷脂酰胆碱(LPC)的形成并增加了磷脂酰胆碱(PC)，对接研究证实了这一点。此外，BRB处理的巨噬细胞显示TNF-α、NOS2、IL-6和CXCL10基因表达降低，与磷脂酶A2α抑制相关。这种酶抑制被确定为BRB对DSS诱导结肠炎和IBD有效性的关键因素。此外，BRB下调了MAPK/JNK信号通路，间接降低了磷脂酶A2α活性，导致显著的炎症减少。

Zhou等人(2020)研究了BRB对昼夜转录因子Rev-Erbα的影响及其与小鼠DSS诱导慢性结肠炎严重程度的关系。发现BRB作为Rev-Erbα激动剂，降低了Bmal1和Nlrp3的表达，这两个基因对结肠炎发病机制至关重要。以Rev-Erb

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α依赖的方式，BRB降低了IL-1β、IL-6、Ccl2、Bmal1和Nlrp3的mRNA表达和合成，展示了其直接的抗炎效果。BRB抗炎作用对Rev-Erbα的依赖性突显了其治疗效果的昼夜（时间依赖性）变异性。因此，当BRB在晚上给药时，其抗炎效果更为明显，与Rev-Erbα蛋白的昼夜活动一致。

Wu等人(2020)探索了BRB在药理诱导结肠炎的杂合小鼠体内模型中恢复Dicer基因表达的能力。Dicer对于通过调节参与炎症和上皮屏障功能的miRNA来维持肠道稳态至关重要。BRB增强了Dicer表达并降低了IL-6水平，减轻了炎症和氧化应激，从而维持了肠道稳态，与阿那曲唑相似。

最后，BRB的抗炎潜力在放射治疗期间接受盆腔或腹部放疗的肿瘤患者中得到了评估。每天三次口服BRB的患者在放疗期间辐射诱导的肠道综合征发生率显著降低(p < 0.05)。这项研究强调了BRB的临床相关性，并为了解其在人类炎症条件下的治疗潜力提供了宝贵见解。

综合来看，这些研究强调了BRB的抗炎潜力。BRB通过下调促炎因子(TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17和IFN-γ)和上调抗炎介质(IL-4和IL-10)来调节细胞因子谱。它还促进M2巨噬细胞极化，限制Th1/Th17反应，增强上皮紧密连接，并减少氧化应激。BRB干扰多种信号通路(TLR4/NF-κB、STAT3、MAPK、ERK/JNK、HIF-1α和Rev-Erbα相关网络)，导致广泛抗炎和屏障保护效果，如图2和图3所示。