现代生物医学研究中的动物模型仍远优于替代方案
应与新型计算技术和基于人体的模型并行使用
安尼斯·巴尔马达系耶鲁医学院生物医学研究员
2025年11月7日
近几个月来，美国食品药品监督管理局（FDA）和美国国立卫生研究院（NIH）宣布启动新举措，旨在减少并替代生物医学研究中的动物实验。 这些举措的核心是「新方法学」，例如基于人体的体外培养模型和计算技术，它们被宣传为更现代且更贴近人体的替代方案。
但在追求替代方案的热潮中，我们可能放弃那些日益贴近人体生物学的现代动
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物模型。 作为一名将先进小鼠模型与基于人体及计算方法相结合的生物医学研究员，我认为生物医学发现和药物开发需要加大投入，用于完善和补充——而非取代——动物模型。
小鼠是生物医学研究中最常用的动物模型，与大鼠共同占据约95%的研究动物比例。 因此，许多基础性发现都依赖于它们。 尽管小鼠研究长期因无法预测人体反应而受到批评，但如今的模型在模拟人体反应方面的能力远超以往。
小鼠可被改造以携带人体成分——包括基因、细胞甚至组织——从而在完整活体生物体而非培养皿或试管中直接研究人体生物学。 例如，1993年一种通过临床前动物测试的药物氟尿苷，在临床试验中竟导致近半数参与者肝衰竭。 但研究人员后来发现，在小鼠肝脏中添加人体细胞后，这些「人源化」小鼠能预测临床试验中出现的相同药物毒性。
虽然FDA推广的体外培养人体肝脏模型等替代方案可补充动物实验，但单独使用不足以捕捉跨器官的治疗效应，也无法研究复杂人体疾病。 例如，CAR T细胞免疫疗法（利用患者自身免疫细胞对抗癌症的突破性治疗）常引发影响多器官（包括大脑）的毒性。 尽管这些严重效应在传统动物模型中难以研究，但使用携带人体免疫细胞的小鼠的研究人员成功揭示了其成因。 目前相关临床试验正在进行，旨在解决这些问题，使该疗法对急需患者更安全。
小鼠还可通过患者特异性基因变异进行工程化改造，帮助科学家深入理解自闭症等复杂人体疾病，并开发遗传病个性化疗法。 在某些情况下，它们甚至能指导临床治疗：例如手术切除的患者癌症组织可植入小鼠体内，使医生能测试不同疗法，为该患者选择最有效的后续治疗方案。
环境因素（包括多样化暴露和微生物）也显著影响人体生理、代谢和免疫系统。 与历史上超洁净且高度控制的实验室条件不同，我和同事现正使用接触更多样化环境因素的“自然化”小鼠，以更准确地捕捉这些效应。
凭借更自然的免疫系统，这些小鼠说明研究人员重现了先前在人体临床试验中失败的自体免疫和炎症性疾病药物的负面效应。 在这些小鼠中对类风湿关节炎和炎症性肠病等免疫疾病新疗法进行临床前测试，尤其有望早期识别对患者更有效的治疗方案。
使用此类小鼠的科学家还发现，另一种释放免疫系统「刹车」以对抗癌症的突破性疗法（常引发患者严重毒性）的成因，取决于这些小鼠体内自然存在的微生物。
全球范围内此类研究正在持续推进。 2024年，美国国立过敏与传染病研究所主办的科学研讨会上，来自世界各地的研究人员展示了证据，证实自然化小鼠在提升人类疾病认知和推进健康方面的潜力。
这不仅限于小鼠。 许多其他动物模型也在直接促进人类健康方面取得进展。 值得注意的是，近期在人体移植用基因编辑猪器官领域（通过移除有害动物基因并在心脏、肝脏和肾脏等器官添加人类基因）的突破，为解决供体短缺问题、说明终末期疾病患者提供了希望。
目前广泛减少对动物模型的投资——包括放弃现有的专业知识、基础设施和伦理保障——不仅会破坏关键进展，还会使我们在未来面临复杂医疗和安全问题时准备不足。 正如FDA指出的：「基于批准前研究无法预见药物所有潜在副作用」，许多不良事件确实在批准后才显现。 此时，研究人员仍需结合人体观察使用定制化动物模型，逐步厘清原因并完善治疗。
事实上，当前投资并补充现代动物模型反而能减少未来动物使用量。 当临床前研究能更准确预测人体反应时，重复性实验所需的动物数量将大幅减少，避免最终无法转化的失败实验。
未来我们不应在动物模型和基于人体的方法之间二选一，而应根据需要整合两者，以最佳方式研究人体疾病。 正如我和同事先前提出的主张及当前研究实践所示，最富前景的转化研究成果来自动物模型、基于人体模型和计算方法的结合。 这些工具提供互补性洞见，增强我们对疾病的理解和患者治疗能力。
例如，强大的人工智慧工具可利用人体无法实现的实验条件下生成的动物数据进行学习，挖掘生物学相关模式。 定制化动物模型还可用于验证有前景的人工智慧预测，再将其首次应用于人体。
然而，将新方法整合到复杂研究系统中，需要跨领域专家的包容性对话，并在实施新政策前预留充足时间进行验证。
当监管机构和资助
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机构应转而投资于整合动物模型与其他有前景方法的系统，以最有效加速生物医学研究向患者治疗的转化。
安尼斯·巴尔马达系耶鲁医学院生物医学研究员、保罗·埃隆·索罗斯研究员及OpEd专案公共发声研究员
