皮肤经常会受到轻微的机械损伤，甚至完全破坏，并导致病原体入侵。此时，皮肤免疫系统需要快速恢复和平衡，提供抗菌保护并修复结构。在这种情况下，由于皮肤原有的急性免疫防御机制得以保留，因此免疫机制特有的记忆或结构至关重要。第二个挑战是增强骨骼结构的抗炎能力。然而，皮肤和免疫系统的特殊记忆系统尚未完全发育成熟。需要注意的是，金黄色葡萄球菌是常见的皮肤接触病原体，且具有很强的免疫反应。在学习过程中，本文介绍了免疫系统的新机制，以及如何在皮肤疾病发生后立即引发感染并产生持续的免疫反应。
皮肤免疫
皮肤的基本组成包括表皮和真皮。表皮最外层是基底膜，其下方是真皮。表皮具有抵抗病原体和紫外线的能力，同时还能防止内部水分流失。真皮层富含天然蛋白质，蛋白质质量均衡，提高了皮肤的机械性能和柔韧性。此外，皮肤表面还分布着各种支撑结构，包括汗腺、皮脂腺等物理保护结构，以及调节体温和促进血液循环的微结构。
真皮下层是皮下组织，也称为皮下脂肪层，主要由脂肪细胞构成，并与深筋膜相连。皮下组织提供中间血管、深层真皮血管、皮下组织小血管以及与表皮、皮肤和附属器相关的小血管。
表皮
角质形成细胞是表皮中最丰富的细胞类型，它们决定着表皮的物理特性。角质形成细胞的作用机制较为温和，主要通过Toll样受体（TLR）、NOD受体（NLR）、C型凝集素受体（dectin-1）以及对微生物成分（包括细胞计数、IL-1β、IL-36等）的感知来发挥作用。皮肤的抗菌和免疫特性至关重要（Goldstein et al., 2020; Klicznik et al., 2018; Pfaff et al., 2017）。角质形成细胞（LCs）之间存在密切的相互作用，LCs是独特的抗原呈递细胞。例如，LCs依赖IL-34来维持和更新角膜缘形成细胞（Greter et al., 2012）。自我更新的宏观细胞（Mφ；Doebel等人，2017；Mass等人，2016）。胚胎前体起源、真皮转化、出生后分化、成熟和自我更新的相互细胞形成（Hoeffel等人，2012）。然而，在炎症或损伤期间，“短期”核氧化细胞（LC）可以侵入微环境（Merad等人，2008；Seré等人，2012）。
在小鼠体内，表皮下层存在多种γδ T细胞，也称为类表皮T细胞（DETC）。这类细胞能够感知并应对特定的刺激或损伤，进而促进皮肤角质层的形成。在人类群体中，大量的表皮T细胞是αβ T细胞，它们是体内一类特殊的记忆细胞。Howa Kupper（2019）指出，这些细胞长期参与感染的组织过程。
真皮日本真皮巨细胞
表皮具有不同的特征，真皮具有许多特征，牙齿系统中存在免疫细胞（Kabashima et al., 2019）。健康的真皮含有固有LLC（ILC）、特化的ILC2、不同的T细胞群、真皮γδ T细胞、膜相非依赖性T细胞（MAIT）和CD4+细胞（Howa Kupper, 2019）。
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。 真皮還支援肥大細胞、嗜酸性粒細胞和多種DC群體，其中常規CD11b+ DCs最為普遍（Belkaid和Tamoutounour，2016）。
在絕對數量上，巨噬細胞（Mφ）是真皮中的主要免疫細胞類型。 成年真皮巨噬細胞是一個異質性群體，由具有不同壽命、定位和轉錄譜的多個亞群組成（Tamoutounour等，2013，Kolter等，2019;Lohrmann等，2025）。 與大多數組織一樣，真皮最初由源自卵黃囊和後來的胎兒肝臟的紅髓祖細胞定植（Gomez Perdiguero等，2015）。 雖然這些胚胎巨噬細胞在局部增殖並持續到成年期，但它們也可以被來自骨髓造血幹細胞的單核細胞衍生巨噬細胞以組織特異性程度替換。 在真皮中，巨噬細胞從迴圈單核細胞獲得大量輸入，導致高達50%的群體被替換（Kolter等，2019;Lohrmann等，2025）。 一旦進入組織，它們的功能會根據鄰近皮膚結構和暴露於微環境的時間長短而多樣化（Lohrmann等，2025）。 例如，長期駐留的巨噬細胞具有更免疫抑制的表型，類似於表皮中的LCs，而浸潤的單核細胞衍生巨噬細胞則更傾向於免疫反應和炎症（Lohrmann等，2025）。 此外，與血管相關的LYVE-1+真皮巨噬細胞與例如長期存在的CX3CR1hi感覺神經相關巨噬細胞相比，具有不同的特徵和功能，後者在其富含TGF-β的環境中被不同地印記（Chakarov等，2019;Kolter等，2019;Kolter等，2025）。
有趣的是，皮膚中常駐巨噬細胞網路的密度在該位點受到嚴格調控，這一點在Irf8-/-小鼠中得到了證明，這些小鼠完全缺乏迴圈單核細胞，但仍表現出與野生型小鼠相同的巨噬細胞密度和轉錄狀態多樣性（Lohrmann等，2025）。
在感染或損傷時，巨噬細胞對於維持皮膚屏障完整性和修復至關重要（Barreiro等，2016;Kolter等，2019;Shook等，2016）。 然而，感染通常導致常駐巨噬細胞池的耗竭，隨後被浸潤的單核細胞衍生巨噬細胞所替代（Forde等，2023;Ginhoux等，2017）。 這種動態周轉具有重要意義，因為細胞壽命和全身信號都可能影響訓練免疫的發展和維持，我們將在下一部分探討。
皮膚中的訓練免疫
訓練免疫的概念
訓練免疫（TI）或先天免疫記憶是一個過程，即先天免疫細胞在先前接觸病原刺激后，對隨後的病原挑戰表現出增強且更快速的反應。 這種預激活反應模式的特徵是增強的細胞因數形成、活性氧（ROS）和增強的吞噬作用（Netea等，2011）。 免疫記憶的概念傳統上僅與適應性免疫細胞（T細胞和B細胞）相關聯，這些細胞對相同分子基序的重複暴露做出反應。 然而，植物和無脊椎動物中對再感染的誘導保護作用，它們缺乏適應性免疫細胞，導致對這一範式提出質疑並探索先天免疫細胞的能力（Janeway，1989）。 TI可以持續數周到數年，但通常比適應性免疫記憶短（Netea等，2020）。
雖然結核病疫苗卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin， BCG）和真菌細胞壁成分β-葡聚糖最常被用作TI的實驗誘導劑，但已確定了其他觸發因素，例如氧化低密度脂蛋白和S. aureus（Bekkering等，2014;Carlile等，2024;Feuerstein等，2020;Kaufmann等，2018;Moorlag等，2020）。 與微生物觸發因素的多樣性一致，觀察到的TI反應在細胞或組織類型以及改變的效應模式方面相當多變，包括對相同病原體或其效應分子（即同源TI）或不同病原體（異源TI）的初次和二次反應。
異源TI的一個重要例子是BCG疫苗對嚴重聯合免疫缺陷（SCID）小鼠中Candida albicans的保護作用（Kleinnijenhuis等，2012;van ‘t Wout等，1992），這些小鼠缺乏功能性T細胞和B細胞，突顯了先天免疫細胞在記憶反應中的關鍵作用。 先天記憶的啟動和維持涉及表觀遺傳修飾和代謝重程式設計之間的複雜相互作用。 例如，在感染中，高糖酵解活性和三羧酸（TCA）迴圈的副產物（如延胡索酸）可以調節介導組蛋白修飾的酶，從而改變染色質可及性和炎症基因的轉錄（圖1; Arts等，2016;Riksen和Netea，2021）。
圖1：TCA迴圈中參與訓練免疫的代謝物
ACOD1 – 烏頭酸脫羧酶，由免疫反應基因1（IRG1）編碼。 SDH – 琥珀酸脫氫酶，KDM5 – 賴氨酸特異性去甲基酶5。
S. aureus的先天免疫反應
到目前為止，關於皮膚中TI的大部分資訊來自使用S. aureus作為TI誘導劑的研究。 然而，皮膚經常暴露於廣泛的病毒、細菌和真菌病原體，包括單純皰疹病毒（HSV）、Streptococcus pyogenes、C. albicans等。 儘管它們具有臨床意義，但關於這些病原體如何觸發皮膚中TI的研究仍然非常有限。 因此，本綜述將主要關注從S. aureus模型中獲得的見解。
约30%的皮肤感染是 由金黄色葡萄球菌引起的，它是主要的致病菌。金黄色葡萄球菌利用多种机制逃避宿主免疫，例如抑制细胞迁移、麻痹以及产生具有抗菌作用的中性细胞毒素（Thammavongsa等，2015）。在金黄色葡萄球菌感染及其清除过程中，一些特定的细菌因子在小鼠模型中发挥着重要作用。MyD88和IRAK4已被证实能够识别TLR和IL1R先天免疫系统，并在炎症反应期发挥抗菌活性，这是金黄色葡萄球菌感染发展的关键（Picard等，2010）。MyD88/IRAK4的存在对教育设备具有特殊而重要的影响。 MyD88/IRAK4 能够完全抑制葡萄球菌属（Staphylococcus spp.）及其菌株，同时抑制葡萄球菌属的抗炎能力（Craig-Mueller 等，2020）。此外，MyD88 已被证实对葡萄球菌皮肤感染及其消退至关重要（Feuerstein 等，2015）。在当前情况下，清除和消毒 IL-1β-IL1R 信号通路以及整合 IL-1β-IL1R 信号通路同样重要。在葡萄球菌皮肤感染期间，中性颗粒细胞是 IL-1β 的主要来源，导致 IL-1β 的释放以及细菌清除过程中细菌的形成（Cho 等，2012）。 金黄色葡萄球菌利用 IL-1β 和 MyD88 感知并引导平行角形成细胞，从而增强皮肤强度并在损伤后再生（Wang 等人，2021）。
IL-17A是皮肤葡萄球菌感染的关键细菌因子之一。在STAT3修饰和高IgE合成（HIES）患者中，IL-17A尤为重要。人类对Th17细胞的抵抗与金黄色葡萄球菌皮肤感染相关（Miller & Cho, 2011）。在HIES患者中，中性细胞活性（ROS）的产生和功能通常正常，然而，在金黄色葡萄球菌感染期间，与裂解相关的死亡率较高，且半衰期较短（Farmand et al., 2018）。此外，IL-17在金黄色葡萄球菌感染中的作用机制仍不清楚（Cho et al., 2010）。此外，金黄色葡萄球菌皮肤感染可造成局部损伤，增加HIF-1α表达，最终激活IL-1β，促进角化细胞（Wickersham等，2017）和真皮巨囊肿（Forde等，2023）的生长。巨囊肿中TCA循环的综合机制包括高水平的琥珀酸和低水平的HIF-1α（Tannahill等，2013）。HIF-1α是一种抗转移糖酵解因子。
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巨噬细胞中 Il-1β 的表达，促进氧化，以及糖发酵的分解（Woods 等人，2022）。
然而，感染后一天（dpi），真皮大细胞容量达到饱和，对HIF-1α的需求增加，炎症反应得以有效启动（Forde et al., 2023）。在GM-CSF存在的情况下，常规情况下可观察到大量大细胞，而肺泡泡沫中的大细胞可能被排除在外（Guilliams et al., 2013; Kopf et al., 2015）。然而，感染后，在天然真皮层中，GM-CSF诱导γδ T细胞生成，并募集新的大细胞以增加真皮层细胞数量。GM-CSF是刺激产酸的重要替代因子，对刺激产酸和感染消退至关重要（Forde et al., 2023）。
